Rare variants drive high variance in human ancestral fitness at mutation-selection-drift balance

Problema
Una cuestión central en la genética humana es si la variación en la carga genética de las mutaciones incondicionalmente deletéreas contribuye sustancialmente a la variabilidad en la enfermedad y la aptitud (fitness) humana. Aunque los puntajes de riesgo poligénico (PRS) basados en variantes comunes son el estándar, a menudo no logran capturar la "heredabilidad perdida" observada en estudios de pedigrí. Los modelos previos de carga de mutaciones se centraban frecuentemente en la "carga de rezago" (la diferencia entre la aptitud media de la población y un individuo hipotético libre de mutaciones), lo que conducía a la paradoja de la carga de mutación de costos de aptitud absurdamente altos. Además, las estimaciones estándar de la tasa de mutación deletérea ($U$) derivadas de la restricción de secuencia ($U_{obs}$) probablemente subestiman la tasa real porque no tienen en cuenta las mutaciones débilmente deletéreas que se fijan a tasas neutras. Asimismo, muchos modelos ignoran los efectos de la deriva genética en la varianza de la carga, particularmente la probabilidad de que los sitios sean monomórficos, lo cual es crítico en los genomas humanos donde las nuevas mutaciones son raras en relación con el tamaño efectivo de la población.

Metodología
Los autores desarrollan un marco matemático para resolver el equilibrio entre mutación, selección y deriva (MSD) en lugar de un simple equilibrio entre mutación y selección.

1. Estimación revisada de $U$: Corrigen la tasa de mutación deletérea observada ($U_{obs}$) para estimar la tasa de mutación deletérea humana total ($U$). Tienen en cuenta el hecho de que $U_{obs}$ omite las mutaciones débilmente deletéreas que se fijan. Utilizando una Distribución de Efectos de la Aptitud (DFE) inferida a partir de mutaciones no sinónimas humanas (específicamente la muestra ESP) y regiones no codificantes ultra conservadas, calculan la probabilidad de que la selección impida la fijación. Esto produce un factor de corrección donde $U \approx 1.34 U_{obs}$ a $1.68 U_{obs}$ dependiendo de los parámetros de la DFE.
2. Modelado de la varianza: Modelan la varianza en el logaritmo de la aptitud relativa ($\sigma_r^2$) a través del genoma. A diferencia de las aproximaciones de difusión previas que asumen que los sitios siempre están segregando, incorporan la probabilidad de monomorfismo utilizando la teoría de colas (proceso de Poisson para la llegada de mutaciones y el tiempo medio de segregación).
3. Parámetros: El modelo utiliza una tasa de mutación por sitio por diploide humana realista ($\mu = 1.515 \times 10^{-8}$), un tamaño efectivo de población ($N_e = 11,300$) y una DFE distribuida según una función gamma con coeficientes de selección medios ($\bar{s}$) variables que van desde $0.00064$ hasta $0.01$, y un coeficiente de variación (CV) de 2.43.
4. Métricas: En lugar de la carga de rezago, calculan la ventaja de aptitud de un individuo en el percentil 75 sobre uno en el percentil 25 (ventaja Q75-Q25) y la aptitud absoluta del mejor individuo ($W_b$) para asegurar la plausibilidad biológica.

Contribuciones Clave

• Corrección de la tasa de mutación: El estudio demuestra que la tasa de mutación deletérea humana total es significativamente mayor que las estimaciones basadas en la restricción, estimando que $U > 3.8$ (con un límite superior cercano a 13), debido principalmente a la inclusión de mutaciones débilmente deletéreas.
• Cuantificación de la varianza de la carga: Los autores proporcionan un cálculo riguroso de la varianza en la aptitud ancestral humana atribuible a mutaciones incondicionalmente deletéreas bajo el equilibrio MSD.
• Papel de las variantes raras: El modelo particiona la varianza de la carga por frecuencia alélica, demostrando que las variantes raras (frecuencia < 1%) y las variantes ultra raras (frecuencia < 0.01%) son los principales impulsores de la varianza en la aptitud.
• Efectos de la deriva: El artículo aclara que, si bien la deriva puede aumentar la frecuencia de los alelos deletéreos, también aumenta la pérdida de alelos (monomorfismo), lo que reduce la varianza general en la aptitud en comparación con los modelos deterministas.

Resultos

• Varianza de la aptitud: Dos humanos típicos difieren en su aptitud ancestral en un 17–33% dada la incertidumbre en $U$, o en un 6–49% al considerar un amplio rango de DFE alternativas (incluyendo los límites inferiores para $\bar{s}$).
• Fuente de varianza: Las variantes raras con frecuencias inferiores al 1% explican aproximadamente el 83–99% de la varianza en el logaritmo de la aptitud, dependiendo del coeficiente de selección medio. Las variantes ultra raras (<0.01%) contribuyen con una fracción sustancial de esto.
• Plausibilidad biológica: El modelo predice que el mejor individuo de la población tiene un número esperado de descendientes viables ($W_b$) de menos de 2.2 a 3.0, lo cual es consistente con las restricciones de la historia de vida humana (límite superior < 6.5), resolviendo la paradoja de la carga de mutación.
• Aplicabilidad entre especies: Se predice una alta variación en la carga para otros mamíferos con coeficientes de selección medios altos y altas tasas de mutación (por ejemplo, ratones), pero no para especies como Drosophila donde los coeficientes de selección medios son mucho menores.
• Impacto de la deriva: Contrariamente a algunas afirmaciones previas, la inclusión de la deriva (y la probabilidad de monomorfismo) disminuye modestamente la variación en la carga en comparación con los modelos de equilibrio entre mutación y selección deterministas.

Significancia
El artículo argumenta que las mutaciones raras e incondicionalmente deletéreas son una fuente importante de variación en la aptitud y la susceptibilidad a enfermedades en humanos. Esta alta varianza en la carga genética ayuda a explicar por qué la heredabilidad observada en estudios de pedigrí suele estar ausente en los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que dependen de variantes comunes. Los autores sugieren que identificar a individuos con alto riesgo de enfermedad puede requerir métodos capaces de puntuar variantes raras y ultra raras, tales como la predicción del efecto de variantes mediante la secuenciación de genoma completo, en lugar de depender únicamente de los puntajes de riesgo poligénico derivados de variantes comunes. Los hallazgos respaldan el modelo "omnigénico", donde las mutaciones en genes periféricos contribuyen de manera difusa al riesgo de enfermedad. Los autores también enfatizan la importancia ética de comprender la carga genética para promover sociedades equitativas, condenando explícitamente los usos históricos de los conceptos de carga genética para políticas discriminatorias.