A positively selected microRNA controls a reversible aging program in striated muscle

Man mano che invecchiamo, i nostri muscoli spesso perdono forza e resistenza, un processo noto come sarcopenia. Questo declino non riguarda solo il sentirsi stanchi; è un cambiamento fondamentale nel modo in cui le nostre cellule funzionano. All'interno delle nostre fibre muscolari, piccole centrali elettriche chiamate mitocondri iniziano a vacillare, producendo meno energia e più scarti. Allo stesso tempo, il sistema di difesa naturale del corpo, che di solito aiuta a riparare i danni, inizia a dare problemi, creando uno stato di infiammazione cronica di basso grado che danneggia ulteriormente il tessuto. Questa combinazione di produzione energetica fallimentare e infiammazione persistente è un segno distintivo dell'invecchiamento, ma appare anche in gravi malattie muscolari e dopo un infarto. Gli scienziati sospettano da tempo che un singolo interruttore molecolare possa controllare l'intero spirale verso il basso, ma trovare quell'interruttore è stato difficile.

Uno studio recente ha identificato un tale interruttore: un piccolo pezzo di materiale genetico chiamato microRNA, specificamente una versione nota come miR-128-3p. I ricercatori hanno scoperto che questa molecola agisce come un freno sulla salute muscolare. Nei corpi che invecchiano e nei muscoli malati, questo freno viene premuto troppo forte, bloccando la macchina di produzione di energia e permettendo all'infiammazione di correre incontrollata. Il team ha scoperto che, utilizzando un farmaco appositamente progettato per rilasciare questo freno, era possibile ripristinare la funzione muscolare nei topi, migliorare la prestazione cardiaca dopo un infarto e persino aiutare i maiali con una forma grave di distrofia muscolare. Il trattamento ha funzionato risvegliando i mitocondri e calmando l'infiammazione, efficacemente riavvolgendo il tempo sullo stato interno del tessuto.

Il viaggio verso questa scoperta è iniziato con un esame della genetica umana. I ricercatori hanno esaminato una specifica regione del DNA umano che era stata fortemente selezionata durante la nostra storia evolutiva. Quest'area contiene il gene per miR-128-3p. Analizzando i dati di centinaia di migliaia di persone, hanno scoperto che le variazioni in questa regione genetica erano legate alla forza della presa di una persona e alla funzionalità dei suoi polmoni. Questi sono due degli indicatori più affidabili della salute generale e della longevità. Gli indizi genetici suggerivano che questa molecola gioca un ruolo centrale nel modo in cui i nostri muscoli invecchiano e in quanto bene performano, lasciando intendere che potrebbe essere un regolatore chiave del processo di invecchiamento stesso.

Per testare questa idea, gli scienziati si sono rivolti ai topi. Hanno sviluppato un farmaco, un tipo di oligonucleotide antisense, che è un breve filamento di materiale genetico progettato per legarsi a e neutralizzare la molecola miR-128-3p. Hanno iniettato questo farmaco in topi molto anziani, di circa 86 settimane di età, l'equivalente di un essere umano tra i settant'anni inoltrati e gli ottanta. Il trattamento era semplice: un'iniezione settimanale sottocutanea. Nel corso di diversi mesi, i topi trattati hanno mostrato miglioramenti straordinari. Potevano rimanere appesi a un filo per periodi significativamente più lunghi, dimostrando una forza di presa molto maggiore. Correvano anche su tapis roulant per distanze più lunghe prima di esaurirsi. Oltre alla prestazione, i topi trattati hanno effettivamente guadagnato massa muscolare magra e perso grasso corporeo, invertendo il tipico schema dell'invecchiamento in cui il muscolo si restringe e il grasso si accumula.

I ricercatori hanno poi guardato all'interno delle cellule muscolari per capire come ciò fosse avvenuto. Hanno scoperto che il farmaco aveva attivato una serie di geni responsabili della costruzione e del mantenimento dei mitocondri. Le cellule hanno iniziato a produrre più energia e a pulire i propri scarti interni in modo più efficiente. Allo stesso tempo, il farmaco ha spento i geni che guidano l'infiammazione e la cicatrizzazione. Il tessuto muscolare appariva più giovane e sano al microscopio, con meno segni di danno e una migliore organizzazione delle sue fibre. Ciò suggeriva che il farmaco non stava solo tamponando i sintomi, ma stava affrontando la causa radice del declino, ripristinando la capacità della cellula di generare energia e resistere allo stress.

Il team voleva sapere se questo approccio avrebbe funzionato anche per altri problemi muscolari, non solo per l'invecchiamento naturale. Hanno testato il farmaco in topi che avevano subito un infarto, una condizione in cui il muscolo cardiaco muore a causa della mancanza di flusso sanguigno. In questi animali, il farmaco è stato somministrato durante l'infarto o poco dopo. I risultati sono stati sorprendenti. I cuori trattati pompavano il sangue in modo molto più efficace rispetto a quelli non trattati, e il muscolo cardiaco non si dilatava né si indeboliva tanto quanto accade comunemente, una complicazione pericolosa dopo un infarto. Il farmaco ha aiutato il tessuto cardiaco a guarire riducendo la cicatrizzazione e mantenendo le cellule muscolari rimanenti sane ed energiche.

Per vedere se questo approccio potesse tradursi in animali più grandi e malattie più complesse, i ricercatori si sono spostati su un modello di maiale con distrofia muscolare di Duchenne, una grave malattia genetica che causa progressivo deperimento muscolare e insufficienza cardiaca. I maiali sono molto più vicini agli esseri umani per dimensioni e fisiologia rispetto ai topi, il che li rende un test critico. I maiali hanno ricevuto lo stesso trattamento farmacologico per otto settimane. I risultati rispecchiavano quelli osservati nei topi. I maiali trattati mantenevano una migliore funzione cardiaca e il loro muscolo cardiaco mostrava meno segni di danno. Un'analisi dettagliata delle proteine nel loro tessuto cardiaco ha rivelato che il farmaco aiutava a normalizzare l'ambiente molecolare caotico causato dalla malattia, avvicinandolo allo stato di un cuore sano.

In tutti questi diversi scenari — invecchiamento, infarto e malattia genetica — il farmaco ha prodotto lo stesso effetto benefico. Ha costantemente attivato i geni per la produzione di energia e spento i geni per l'infiammazione e la cicatrizzazione. Ciò suggerisce che, nonostante le diverse cause del fallimento muscolare, il corpo spesso converge sullo stesso stato di malfunzionamento: una perdita di energia e un aumento dell'infiammazione. Mirando alla singola molecola che contribuisce a guidare questo stato, il trattamento è stato in grado di invertire il danno. Le scoperte indicano che miR-128-3p è un regolatore principale di un programma di invecchiamento conservato, e che inibirlo potrebbe essere un modo potente per ripristinare la funzione nei tessuti danneggiati.

Lo studio ha affrontato anche la sicurezza di questo approccio. Il farmaco è stato testato su scimmie, dove è stato somministrato settimanalmente per sei mesi. Gli animali non hanno mostrato segni di danni epatici o renali e la loro chimica del sangue è rimasta stabile. Questo è un passo cruciale, poiché suggerisce che il trattamento potrebbe essere sicuro per l'uso a lungo termine negli esseri umani. I ricercatori hanno notato che il farmaco funzionava bene quando iniettato sottocutaneamente, raggiungendo sia i muscoli scheletrici che il cuore senza la necessità di sistemi di somministrazione complessi.

Sebbene i risultati siano promettenti, i ricercatori avvertono con cautela che si tratta di uno studio preclinico. Il lavoro è stato condotto su animali e non sono ancora stati determinati gli effetti a lungo termine sulla longevità. Tuttavia, la coerenza dei risultati attraverso diverse specie e diversi tipi di lesione muscolare fornisce una solida base per la ricerca futura. Lo studio offre una nuova prospettiva sull'invecchiamento e sulle malattie, suggerendo che non siano solo una collezione di guasti casuali, ma siano guidati da programmi molecolari specifici e reversibili. Identificando e mirando all'interruttore che controlla questi programmi, gli scienziati potrebbero essere in grado di sviluppare terapie che aiutino le persone a mantenere la loro forza e vitalità più a lungo, riavvolgendo il tempo sul tessuto stesso che ci permette di muoverci.