A positively selected microRNA controls a reversible aging program in striated muscle
这项研究表明，通过抑制正向选择的微RNA miR-128-3p，可以藉由激活线粒体程序并抑制炎症，从而逆转小鼠和猪体内与年龄及疾病相关的肌肉衰退，进而恢复多种横纹肌病理状态下的组织功能。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
随着年龄的增长，我们的肌肉往往会失去力量和耐力，这一过程被称为肌少症。这种衰退不仅仅是感到疲劳，而是细胞功能的一种根本性转变。在我们的肌纤维内部，被称为线粒体的微型“发电厂”开始失灵，产生的能量减少，废物增多。与此同时，身体的自然防御系统（通常有助于修复损伤）开始出现异常，产生一种低度、慢性的炎症状态，从而进一步破坏组织。这种能量生产衰竭与持续炎症的结合是衰老的特征，但也出现在严重的肌肉疾病和心肌梗死之后。科学家们长期以来一直怀疑，可能有一个单一的分子开关控制着这整个下滑的过程，但寻找这个开关一直很困难。
一项新研究已经确定了这样一个开关：一种被称为微小RNA（microRNA）的微小遗传物质，具体来说是一个被称为 miR-128-3p 的版本。研究人员发现，这种分子就像是肌肉健康的“刹车”。在衰老的身体和患病肌肉中，这个刹车被踩得太重，导致能量生产机制关闭，并让炎症肆虐。团队发现，通过使用一种专门设计的药物来释放这个刹车，他们可以恢复小鼠的肌肉功能，改善心肌梗死后的心脏表现，甚至能帮助患有严重进行性肌营养不良症的猪。该疗法通过重新唤醒线粒体并平息炎症来发挥作用，有效地扭转了组织内部状态的“时钟”。
这一发现之旅始于对人类遗传学的观察。研究人员检查了人类 DNA 中一个在进化史上受到强烈选择的特定区域。该区域包含了 miR-128-3p 的基因。通过分析数十万人的数据，他们发现这一遗传区域的变异与一个人的握力以及肺功能密切相关。而这两者都是衡量整体健康和长寿最可靠的指标。这些遗传线索表明，这种分子在我们的肌肉如何衰老以及如何表现方面起着核心作用，暗示它可能是调节衰老过程本身的某个关键因子。
为了验证这一想法，科学家们转向了小鼠实验。他们开发了一种药物，一种被称为“反义寡核苷酸”的物质，这是一种旨在结合并中和 miR-128-3p 分子的短链遗传物质。他们将这种药物注射到非常年长的小鼠体内（约 86 周龄，相当于人类的七八十岁）。治疗过程很简单：每周进行一次皮下注射。在几个月的时间里，接受治疗的小鼠表现出了显著的改善。它们能悬挂在铁丝上更长时间，展示出更强的握力。它们在跑步机上跑更长距离后才变得精疲力竭。除了运动表现之外，受治疗的小鼠实际上增加了瘦肌肉质量并减少了体脂，逆转了典型的衰老模式——即肌肉萎缩而脂肪堆积。
研究人员随后深入观察了肌肉细胞内部，以了解其发生机制。他们发现，这种药物开启了一系列负责构建和维持线粒体的基因。细胞开始产生更多能量，并更高效地清理内部废物。同时，该药物关闭了驱动炎症和瘢痕形成的基因。在显微镜下，肌肉组织看起来更年轻、更健康，损伤迹象更少，纤维组织结构也更好。这表明该药物不仅仅是在修补症状，而是通过恢复细胞产生能量和抵抗压力的能力，从根源上解决了衰退问题。
团队想知道这种方法是否不仅适用于自然衰老，也适用于其他肌肉问题。他们在遭受过心肌梗死的模型小鼠身上测试了这种药物，在这种情况下，由于血流不足导致心肌死亡。在这些动物身上，药物是在心肌梗死期间或发生后不久给药的。结果令人震惊。接受治疗的心脏比未受治疗的心脏泵血效率更高，且心肌没有像通常那样发生扩张或变弱（这是心肌梗死后常见且危险的并发症）。该药物通过减少瘢痕形成并保持剩余心肌细胞的健康和活力，帮助心肌组织愈合。
为了观察这种方法能否转化到更大的动物和更复杂的疾病中，研究人员使用了杜氏肌营养不良症的猪模型，这是一种导致进行性肌肉萎缩和心力衰竭的严重遗传性疾病。猪在体型和生理结构上比小鼠更接近人类，因此是关键的测试对象。这些猪接受了为期八周的相同药物治疗。结果与在小鼠身上观察到的情况一致。接受治疗的猪保持了更好的心脏功能，且其心肌显示的损伤迹象较少。对心肌组织蛋白质的详细分析显示，该药物有助于使由疾病引起的混乱分子环境恢复正常，使其更接近健康心脏的状态。
在所有这些不同场景下——衰老、心肌梗死和遗传性疾病——该药物都产生了相同的益处。它始终开启能量生产基因，并关闭炎症和瘢痕基因。这表明，尽管肌肉衰竭的原因各异，但身体往往会汇聚到同一个破损的状态：能量丧失和炎症激增。通过针对驱动这一状态的单一分子，该疗法能够逆转损伤。研究结果表明，miR-128-3p 是一个受保护的衰老程序的总控调节因子，抑制它可能是恢复受损组织功能的一种强大方式。
研究还探讨了这种方法的安全性。该药物在猴子身上进行了测试，每周给药一次，持续六个月。这些动物没有表现出肝脏或肾脏损伤的迹象，其血液化学指标保持稳定。这是一个至关重要的步骤，因为它表明该疗法对于人类长期使用可能是安全的。研究人员指出，该药物通过皮下注射效果良好，能够到达骨骼肌和心脏，而无需复杂的递送系统。
虽然结果令人鼓舞，但研究人员谨慎地指出，这是一项临床前研究。这项工作是在动物身上完成的，尚未确定对寿命的长期影响。然而，在不同物种和不同类型的肌肉损伤中表现出的结果一致性，为未来的研究奠定了坚实的基础。这项研究为衰老和疾病提供了新的视角，表明它们不仅仅是随机失效的集合，而是由特定的、可逆的分子程序驱动的。通过识别并针对控制这些程序的“开关”，科学家们或许能够开发出帮助人们保持力量和生命力的疗法，从而扭转维持我们行动能力的组织本身的时钟。
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