An astrocytic AMPAR-dependent parity signal preserves synaptic strength

Nel cervello, la comunicazione avviene in minuscole giunzioni chiamate sinapsi, dove un neurone invia un messaggio chimico a un altro. Per decenni, gli scienziati si sono concentrati quasi esclusivamente sui due neuroni coinvolti in questo scambio: il mittente e il ricevente. Tuttavia, un terzo protagonista, l'astrocita, si trova proprio accanto a queste giunzioni. Queste cellule a forma di stella avvolgono le sinapsi e sono state a lungo considerate personale di supporto passivo, incaricato semplicemente di pulire i rifiuti o fornire nutrienti. La ricerca recente ha cambiato questa visione, dimostrando che gli astrociti sono partecipanti attivi capaci di percepire i segnali chimici che i neuroni usano per comunicare tra loro. Essi possiedono i propri recettori, minuscoli sensori sulla loro superficie che rilevano gli stessi neurotrasmettitori usati dai neuroni. Il grande interrogativo rimaneva: la capacità dell'astrocita di "ascoltare" la conversazione cambia effettivamente il modo in cui i neuroni comunicano tra loro? Se l'astrocita percepisce un segnale, aiuta a mantenere forte la connessione? O è solo uno spettatore?

Un team di ricercatori della Duke University e della Tsinghua University ha scoperto che l'udito dell'astrocita non è una semplice osservazione passiva; è un passaggio critico di verifica. Hanno scoperto che quando un astrocita percepisce un segnale chimico da un neurone, invia un segnale di conferma che mantiene forte la connessione tra i neuroni. Se l'astrocita non riesce a percepire quel segnale, la connessione tra i neuroni si indebolisce e alla fine svanisce, anche se i neuroni stessi stanno scaricando normalmente. Questo processo agisce come un controllo di parità, un modo per il cervello di garantire che un messaggio inviato da una cellula sia effettivamente ricevuto e riconosciuto dall'ambiente circostante prima che la connessione possa rimanere forte.

Per scoprire questo meccanismo, i ricercatori avevano bisogno di un modo per silenziare i sensori degli astrociti senza influenzare i neuroni, un compito che era stato quasi impossibile con gli strumenti precedenti. Hanno sviluppato un nuovo metodo chiamato AstroHTP, che consente di attaccare un farmaco specificamente alla superficie degli astrociti in topi vivi. Hanno usato un virus per dare agli astrociti un "gancio" molecolare unico sulla loro superficie. Successivamente, hanno introdotto un farmaco che agisce come un magnete per quel gancio. Quando il farmaco è stato infuso nel cervello, si è agganciato agli astrociti ma non è riuscito a raggiungere i neuroni vicini. Ciò ha permesso al team di spegnere la capacità degli astrociti di percepire il glutammato, il principale messaggero chimico eccitatorio del cervello, lasciando i sensori dei neuroni completamente intatti.

Quando hanno spento i sensori degli astrociti nello striato, una regione del cervello coinvolta nel movimento e nell'apprendimento, è accaduto qualcosa di inaspettato. I neuroni continuavano a scaricare e a rilasciare i loro segnali chimici, ma le connessioni tra di essi iniziavano ad indebolirsi rapidamente. Questo indebolimento era una forma di depressione a lungo termine, un processo in cui le sinapsi perdono la loro forza. Fondamentalmente, questo indebolimento non avveniva perché i neuroni fossero danneggiati o perché avessero smesso di parlare; accadeva specificamente perché gli astrociti avevano smesso di ascoltare. I ricercatori hanno scoperto che questo indebolimento richiedeva che i neuroni fossero attivamente in fase di scarica. Se i neuroni erano silenti, spegnere i sensori degli astrociti non aveva alcun effetto. La perdita di forza si verificava solo quando i neuroni cercavano di comunicare, suggerendo che la conferma dell'astrocita sia necessaria in tempo reale per mantenere la connessione.

Il team ha poi indagato su come funziona questo segnale di conferma. Hanno scoperto che il processo non dipendeva dall'invio da parte degli astrociti di un nuovo messaggio chimico ai neuroni. Invece, la percezione del segnale da parte dell'astrocita impediva un tipo specifico di segnalazione interna nei neuroni che normalmente indebolisce le connessioni. Quando l'astrocita percepiva il glutammato, manteneva alti i livelli di una molecola ausiliaria chiamata D-serina nello spazio tra le cellule. La D-serina è essenziale per mantenere i recettori del neurone in uno stato stabile. Quando l'astrocita smetteva di percepire il glutammato, i livelli di D-serina scendevano. Questa caduta innescava una reazione a catena all'interno del neurone che lo portava a rimuovere i propri sensori, riducendo efficacemente il volume della connessione. I ricercatori hanno confermato questo dato mostrando che, se rimuovevano artificialmente la D-serina dal cervello, le connessioni si indebolivano proprio come accadeva quando gli astrociti venivano silenziati. Viceversa, se aggiungevano D-serina extra mentre gli astrociti erano silenziati, le connessioni rimanevano forti.

Questa scoperta suggerisce che il cervello possiede un meccanismo di sicurezza integrato in cui la salute di una connessione dipende da un accordo a tre parti. Il neurone mittente scarica, il neurone ricevente ascolta e l'astrocita deve anche rilevare il segnale per verificare che la trasmissione sia legittima. Se l'astrocita perde il segnale, il sistema assume che la connessione sia difettosa o non necessaria e la indebolisce. Questo meccanismo opera attraverso una via non ionotropica, il che significa che si basa sul cambiamento della forma di un recettore per inviare un segamento, piuttosto che sul flusso di elettricità o ioni attraverso il recettore. Ciò è distinto dai modi più famosi in cui i neuroni apprendono e ricordano, che spesso comportano cambiamenti nel rilascio di sostanze chimiche da parte del mittente.

Le implicazioni di questa scoperta si estendono alla comprensione di come il cervello mantiene i suoi circuiti. I ricercatori propongono che questo "segnale di parità" astrocitario assicuri che solo le connessioni attive e verificate rimangano forti. Se questo sistema fallisce, potrebbe portare a una soppressione globale dell'attività cerebrale in quella regione. Lo studio punta a potenziali legami con condizioni come la malattia di Parkinson e il disturbo ossessivo-compulsivo, in cui si verificano cambiamenti nella forza delle connessioni nello striato. Poiché anche queste condizioni sono associate a cambiamenti nella funzione degli astrociti e nei livelli di D-serina, i ricercatori suggeriscono che un fallimento in questo sistema di verifica potrebbe essere una causa radice di queste malattie, piuttosto che un difetto primario dei neuroni stessi.

Utilizzando il loro nuovo strumento per isolare il ruolo dell'astrocita, i ricercatori hanno dimostrato che queste cellule non sono solo un supporto di sfondo. Sono gatekeeper attivi che determinano se una connessione sinaptica sopravviva o svanisca. Il cervello non si affida solo alla conversazione tra due neuroni; richiede che l'ambiente circostante validi tale conversazione. Senza questa validazione, la connessione si perde, rivelando una regola fondamentale della funzione cerebrale: un segnale è forte tanto quanto la conferma che riceve dalle cellule che lo circondano.