An astrocytic AMPAR-dependent parity signal preserves synaptic strength

In de hersenen vindt communicatie plaats bij piepkleine verbindingen die synapsen worden genoemd, waar één neuron een chemisch bericht naar een ander stuurt. Decennialang richtten wetenschappers zich bijna uitsluitend op de twee neuronen die bij deze uitwisseling betrokken zijn: de zender en de ontvanger. Echter, een derde speler, de astrocyten, bevindt zich direct naast deze verbindingen. Deze sterachtige cellen omhullen de synapsen en werden lang beschouwd als passief ondersteunend personeel, dat slechts afval opruimt of voedingsstoffen levert. Recent onderzoek heeft dat beeld veranderd en aangetoond dat astrocyten actieve deelnemers zijn die chemische signalen kunnen waarnemen waarmee neuronen met elkaar communiceren. Ze bezitten hun eigen receptoren, minuscule sensoren op hun oppervlak die dezelfde neurotransmitters detecteren als de neuronen gebruiken. De grote vraag bleef: verandert het vermogen van de astrocyten om de conversatie te "horen" daadwerkelijk de manier waarop de neuronen met elkaar praten? Als de astrocyten een signaal waarnemen, helpt dat dan om de verbinding sterk te houden? Of zijn ze slechts een toeschouwer?

Een team onderzoekers van de Duke University en Tsinghua University heeft nu ontdekt dat het "luisteren" van de astrocyten niet slechts een passieve observatie is; het is een cruciale verificatiestap. Ze ontdekten dat wanneer een astrocyte een chemisch signaal van een neuron waarneemt, het een bevestigend signaal terugstuurt dat de verbinding tussen de neuronen sterk houdt. Als de astrocyten er niet in slagen dat signaal waar te nemen, verzwakt de verbinding tussen de neuronen en vervaagt deze uiteindelijk, zelfs als de neuronen zelf perfect normaal functioneren. Dit proces werkt als een pariteitscontrole, een manier voor de hersenen om te verzekeren dat een bericht dat door één cel is verzonden, ook daadwerkelijk is ontvangen en erkend door de omgeving voordat de verbinding sterk mag blijven.

Om dit mechanisme te ontdekken, hadden de onderzoekers een manier nodig om de sensoren van de astrocyten te dempen zonder de neuronen te beïnvloeden, een taak die met eerdere instrumenten bijna onmogelijk was. Ze ontwikkelden een nieuwe methode genaamd AstroHTP, waarmee ze een medicijn specifiek aan het oppervlak van astrocyten in levende muizen kunnen koppelen. Ze gebruikten een virus om astrocyten een unieke moleculaire "haak" op hun oppervlak te geven. Vervolgens introduceerden ze een medicijn dat werkt als een magneet voor die haak. Wanneer het medicijn in de hersenen werd toegediend, klampde het zich vast aan de astrocyten maar kon het de nabijgelegen neuronen niet bereiken. Hierdoor kon het team het vermogen van de astrocyten om glutamaat te detecteren — de primaire exciterende chemische boodschapper van de hersenen — uitschakelen, terwijl de eigen sensoren van de neuronen volledig onaangetast bleven.

Toen ze de sensoren van de astrocyten uitschakelden in het striatum, een gebied in de hersenen dat betrokken is bij beweging en leren, gebeurde er iets onverwachts. De neuronen bleven vuren en gaven hun chemische signalen af, maar de verbindingen tussen hen begonnen snel te verzwakken. Deze verzwakking was een vorm van langetermijndepressie, een proces waarbij synapsen aan kracht verliezen. Cruciaal was dat deze verzwakking niet gebeurde omdat de neuronen beschadigd waren of omdat ze stopten met praten; het gebeurde specifelijk omdat de astrocyten stopten met luisteren. De onderzoekers ontdekten dat deze verzwakking vereiste dat de neuronen actief vuurden. Als de neuronen stil waren, had het uitschakelen van de astrocyten-sensoren geen effect. Het verlies aan kracht trad alleen op wanneer de neuronen probeerden te communiceren, wat suggereerde dat de bevestiging van de astrocyten in realtime nodig is om de verbinding te behouden.

Het team onderzocht vervolgens hoe dit bevestigingssignaal werkt. Ze ontdekten dat het proces niet rustte op het versturen van een nieuw chemisch bericht door de astrocyten naar de neuronen. In plaats daarvan voorkwam het waarnemen van het signaal door de astrocyten een specif kind van interne signalering in de neuronen die normaal gesproken verbindingen verzwakt. Wanneer de astrocyte het glutamaat waarnam, hield het de niveaus van een hulpmolecuul genaamd D-serine hoog in de ruimte tussen de cellen. D-serine is essentieel om de receptoren van het neuron in een stabiele staat te houden. Wanneer de astrocyte stopte met het waarnemen van het glutamaat, daalden de niveaus van D-serine. Deze daling triggerde een kettingreactie binnen het neuron die ervoor zorgde dat het zijn eigen sensoren verwijderde, wat effectief het volume van de verbinding naar beneden draaide. De onderzoekers bevestigden dit door aan te tonen dat als zij kunstmatig D-serine uit de hersenen verwijderden, de verbindingen net zo verzwakten als wanneer de astrocyten werden uitgeschakeld. Omgekeerd, als zij extra D-serine toevoegden terwijl de astrocyten werden uitgeschakeld, bleven de verbindingen sterk.

Deze ontdekking suggereert dat de hersenen een ingebouwde veiligheidsmechanisme hebben waarbij de gezondheid van een verbinding afhangt van een driehoeksvergelijk. Het verzendende neuron vuurt, het ontvangende neuron luistert, en de astrocyte moet ook het signaal detecteren om te verifiëren dat de transmissie legitiem is. Als de astrocyte het signaal mist, gaat het systeem ervan uit dat de verbinding gebrekkig of overbodig is en verzwakt het deze. Dit mechanisme werkt via een niet-ionotrope route, wat betekent dat het berust op het veranderen van de vorm van een receptor om een signaal te sturen, in plaats van op de stroom van elektriciteit of ionen door de receptor. Dit staat los van de meer bekende manieren waarop neuronen leren en onthouden, die vaak gepaard gaan met veranderingen in de afgifte van chemische stoffen door de zender.

De implicaties van deze bevinding strekken zich uit tot het begrip van hoe de hersenen hun circuits in stand houden. De onderzoekers stellen voor dat dit astrocytische "pariteitsignaal" ervoor zorgt dat alleen actieve, geverifieerde verbindingen sterk blijven. Als dit systeem faalt, zou dit kunnen leiden tot een globale onderdrukking van de hersenactiviteit in dat gebied. De studie wijst op potentiële verbanden met aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en obsessieve-compulsieve stoornis, waarbij veranderingen in de sterkte van de verbindingen in het striatum bekend zijn. Aangezien deze condities ook geassocieerd zijn met veranderingen in de astrocytenfunctie en D-serineniveaus, suggereren de onderzoekers dat een falen in dit verificatiesysteem een onderliggende oorzaak van deze ziekten zou kunnen zijn, in plaats van een primair defect in de neuronen zelf.

Door hun nieuwe instrument te gebruiken om de rol van de astrocyten te isoleren, hebben de onderzoekers aangetoond dat deze cellen niet slechts achtergrondondersteuning zijn. Ze zijn actieve poortwachters die bepalen of een synaptische verbinding overleeft of vervaagt. De hersenen vertrouwen niet alleen op het gesprek tussen twee neuronen; ze vereisen dat de omgeving dat gesprek valideert. Zonder deze validatie gaat de verbinding verloren, wat een fundamentele regel van de hersenfunctie onthult: een signaal is slechts zo sterk als de bevestiging die het ontvangt van de cellen die het omringen.