Human neutrophils release extracellular RNA that modulates Aspergillus fumigatus gene expression across kingdoms.
Questo studio dimostra che i neutrofili umani rilasciano un repertorio diversificato di RNA extracellulari, inclusi specifici miRNA e frammenti derivati dal tRNA, che possono attraversare i regni per modulare direttamente l'espressione genica nel patogeno fungino *Aspergillus fumigatus* come parte di un meccanismo intrinseco di difesa antifungina.
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Il corpo umano è costantemente sotto assedio da parte di invasori microscopici, dai batteri ai funghi, eppure un sistema immunitario sano di solito riesce a tenerli a bada. Tra i risponditori più rapidi del sistema immunitario ci sono i neutrofili, un tipo di globulo bianco che fune da prima linea di difesa. Quando queste cellule incontrano una minaccia, non si limitano a inglobarla e distruggerla; rilasciano anche una complessa zuppa di molecole nello spazio circostante per coordinare un attacco più ampio. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che le cellule possono comunicare usando segnali chimici, ma una scoperta più recente e sorprendente ha rivelato che esse utilizzano anche istruzioni genetiche trasportate da minuscole molecole di RNA. Questi frammenti di RNA possono viaggiare tra specie diverse, agendo come una forma di messaggistica inter-regno dove una cellula ospite può inviare un comando genetico a un patogeno per interrompere la sua capacità di causare danni. Questo concetto sfida la vecchia visione secondo cui l'RNA sia uno strumento strettamente cellulare e interno, suggerendo invece che possa funzionare come un'arma o un segnale che viaggia al di fuori della cellula per influenzare il comportamento di organismi completamente diversi.
In uno studio recente, i ricercatori hanno indagato se i neutrofili umani utilizzino questo sistema di messaggistica dell'RNA per combattere l'Aspergillus fumigatus, una muffa comune che può causare infezioni gravi e potenzialmente letali nelle persone con un sistema immunitario indebolito. Il team ha iniziato raccogliendo sangue da volontari sani e isolando i loro neutrofili. Hanno poi esposto queste cellule alle spore fungine in un ambiente di laboratorio per vedere cosa rilasciavano le cellule immunitarie in risposta. Utilizzando tecniche di sequenziamento avanzate, hanno analizzato il materiale genetico che galleggiava nel liquido che circondava le cellule. Hanno trovato una miscela diversificata di RNA, inclusi frammenti derivati dall'RNA di trasporto e dall'RNA ribosomiale, ma hanno notato una presenza particolarmente forte di una specifica famiglia di piccole molecole di RNA nota come famiglia Let-7. Queste molecole sono note per essere efficaci nel silenziare i geni, e i ricercatori sospettavano che i neutrofili le stessero rilasciando per colpire direttamente il fungo.
Per testare questa ipotesi, gli scienziati hanno preso il liquido contenente queste molecole di RNA rilasciate e lo hanno applicato su ife fungine in crescita in una capsula di Petri. Si sono concentrati su un gene specifico del fungo chiamato metE, che avevano previsto sarebbe un bersaglio per l'RNA Let-7 umano basandosi sulla sua sequenza genetica. Quando il fungo è stato esposto alle secrezioni dei neutrofili, i livelli del messaggio metE sono diminuiti significamente, suggerendo che l'RNA umano fosse entrato con successo nelle cellule fungine e stesse bloccando la produzione di quella specifica proteina. I ricercatori hanno poi verificato se il fungo avesse bisogno del proprio macchinario interno per ricevere questo messaggio. Hanno utilizzato un ceppo del fungo privo delle proprie proteine di silenziamento dell'RNA, aspettandosi che, senza questi strumenti interni, l'RNA umano non avrebbe avuto alcun effetto. Sorprendentemente, l'RNA umano ha comunque silenziato il gene fungino anche in assenza del macchinario del fungo stesso, indicando che le molecole umane potrebbero agire direttamente o utilizzare un percorso diverso e sconosciuto per portare a termine il compito.
Per confermare che l'effetto fosse realmente dovuto alla corrispondenza specifica tra l'RNA umano e il gene fungino, il team ha creato una versione del fungo in cui il sito bersaglio per l'RNA umano era stato leggermente alterato. Quando hanno trattato questo fungo modificato con le stesse secrezioni dei neutrofili, l'effetto di silenziamento è scomparso. Il gene fungino è rimasto attivo, provando che l'RNA umano stava effettivamente prendendo di mira quella specifica sequenza per spegnerla. Lo studio ha anche rivelato che i neutrofili mantengonovano questo ambiente di RNA antimicrobico indipendentemente dal fatto che stessero combattendo un'infezione o meno, suggerendo uno stato di costante prontezza. Sebbene i ricercatori abbiano notato che l'effetto variava leggermente tra i diversi donatori umani, il nucleo della scoperta rimaneva costante: le cellule immunitarie umane rilasciano RNA che può attraversare la barriera di specie e alterare direttamente l'espressione genica di un pericoloso patogeno fungino. Questa scoperta apre una nuova finestra su come il nostro corpo si difende, mostrando che la battaglia contro l'infezione coinvolge uno scambio sofisticato di informazioni genetiche che va ben oltre i semplici attacchi fisici.
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