Human neutrophils release extracellular RNA that modulates Aspergillus fumigatus gene expression across kingdoms.
Diese Studie zeigt, dass menschliche Neutrophile ein diverses Repertoire an extrazellulären RNAs freisetzen, einschließlich spezifischer miRNAs und tRNA-abgeleiteter Fragmente, die über Reiche hinweg direkt die Genexpression im Pilzerreger *Aspergillus fumigatus* modulieren können, was als Teil eines intrinsischen antifungal wirkenden Abwehrmechanismus dient.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Der menschliche Körper steht unter ständigem Beschuss durch mikroskopische Eindringlinge, von Bakterien bis hin zu Pilzen, doch ein gesundes Immunsystem hält sie normalerweise in Schach. Zu den schnellsten Ersthelfern des Immunsystems gehören die Neutrophilen, eine Art von weißen Blutkörperchen, die als erste Verteidigungslinie fungieren. Wenn diese Zellen auf eine Bedrohung treffen, verschlingen und zerstören sie diese nicht nur; sie setzen auch eine komplexe Suppe aus Molekülen in den umliegenden Raum frei, um einen breiteren Angriff zu koordinieren. Jahrzehntelang wussten Wissenschaftler, dass Zellen mithilfe chemischer Signale kommunizieren können, aber eine jüngere und überraschende Entdeckung hat enthüllt, dass sie auch genetische Anweisungen nutzen, die von winzigen RNA-Molekülen getragen werden. Diese RNA-Fragmente können zwischen verschiedenen Spezies reisen und fungieren als eine Form der grenzüberschreitenden Kommunikation zwischen Reichen, wobei eine Wirtszelle beispielsweise einen genetischen Befehl an einen Erreger senden kann, um dessen Fähigkeit zur Schadensverursachung abzuschalten. Dieses Konzept stellt die alte Sichtweise infrage, dass RNA strikt ein internes zelluläres Werkzeug ist, und legt stattdessen nahe, dass sie als Waffe oder Signal fungieren kann, das außerhalb der Zelle reist, um das Verhalten völlig anderer Organismen zu beeinflussen.
In einer neuen Studie untersuchten Forscher, ob menschliche Neutrophile dieses RNA-Messaging-System nutzen, um gegen Aspergillus fumigatus zu kämpfen, einen häufigen Schimmelpilz, der bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem schwere, lebensbedrohliche Infektionen verursachen kann. Das Team begann damit, Blut von gesunden Freiwilligen zu sammeln und deren Neutrophile zu isolieren. Anschließend setzten sie diese Zellen in einer Laborumgebung den Pilzsporen aus, um zu sehen, was die Immunzellen als Reaktion darauf freisetzen. Unter Verwendung fortschrittlicher Sequenzierungstechniken analysierten sie das genetische Material, das in der Flüssigkeit, die die Zellen umgibt, schwamm. Sie fanden eine vielfältige Mischung aus RNA, einschließlich Fragmenten, die von Transfer-RNA und ribosomaler RNA abgeleitet sind, bemerkten jedoch eine besonders starke Präsenz einer spezifischen Familie kleiner RNA-Moleküle, die als Let-7-Familie bekannt ist. Diese Moleküle sind dafür bekannt, Gene effektiv auszuschalten, und die Forscher vermuteten, dass die Neutrophilen sie freisetzen, um den Pilz direkt anzugreifen.
Um diese Idee zu testen, nahmen die Wissenschaftler die Flüssigkeit, die diese freigesetzten RNA-Moleküle enthielt, und gaben sie in einer Kulturschale auf wachsenden Pilzhyphen auf. Sie konzentrierten sich auf ein spezifisches Gen im Pilz namens metE, von dem sie vorhergesagt hatten, dass es aufgrund seiner Gensequenz ein Ziel für die menschliche Let-7-RNA sein würde. Als der Pilz den Neutrophilen-Sekreten ausgesetzt wurde, sanken die Mengen der metE-Botschaft signifikant, was darauf hindeutete, dass die menschliche RNA erfolgreich in die Pilzzellen eingedrungen war und die Produktion dieses spezifischen Proteins blockierte. Die Forscher überprüften dann, ob der Pilz seine eigene interne Maschinerie benötigte, um diese Nachricht zu empfangen. Sie verwendeten einen Stamm des Pilzes, dem die eigenen RNA-Silencing-Proteine fehlten, in der Erwartung, dass ohne diese internen Werkzeuge die menschliche RNA keine Wirkung haben würde. Überraschenderweise schaltete die menschliche RNA das Pilzgen selbst in Abwesenheit der eigenen Maschinerie des Pilzes aus, was darauf hindeutet, dass die menschlichen Moleküle möglicherweise direkt wirken oder einen anderen, unbekannten Weg nutzen, um die Aufgabe zu erfüllen.
Um zu bestätigen, dass der Effekt tatsächlich auf der spezifischen Übereinstimmung zwischen der menschlichen RNA und dem Pilzgen beruhte, erstellte das Team eine Version des Pilzes, bei der die Zielstelle für die menschliche RNA leicht verändert worden war. Als sie diesen modifizierten Pilz mit denselben Neutrophilen-Sekreten behandelten, verschwand der Silencing-Effekt. Das Pilzgen blieb aktiv, was bewies, dass die menschliche RNA tatsächlich diese spezifische Sequenz angriff, um sie abzuschalten. Die Studie zeigte auch, dass die Neutrophilen diese antimikrobielle RNA-Umgebung aufrechterhielten, unabhängig davon, ob sie gerade gegen eine Infektion kämpften oder nicht, was auf einen Zustand ständiger Bereitschaft hindeutet. Während die Forscher feststellten, dass der Effekt zwischen verschiedenen menschlichen Spendern leicht variierte, blieb der Kernergebnis konsistent: Menschliche Immunzellen setzen RNA frei, die die Speziesbarriere überwinden und die Genexpression eines gefährlichen Pilzerregers direkt verändern kann. Diese Entdeckung öffnet ein neues Fenster dazu, wie unser Körper sich verteidigt, und zeigt, dass der Kampf gegen Infektionen einen anspruchsvollen Austausch genetischer Informationen beinhaltet, der weit über einfache physische Angriffe hinausgeht.
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