The magnitude of early hepatitis B RNA and DNA declines directly inform capsid assembly modulator effectiveness

Per milioni di persone che vivono con l'epatite B cronica, il virus è un ospite silenzioso e persistente nel fegato. Sebbene i vaccini possano prevenire l'infezione, non esiste una cura semplice per chi è già infetto, e gli attuali trattamenti richiedono spesso una terapia farmacologica quotidaria per tutta la vita solo per tenere sotto controllo il virus. L'obiettivo della medicina moderna è trovare una "guarigione funzionale", un trattamento che elimini il virus in modo così completo da permettere al paziente di interrompere l'assunzione di farmaci senza che l'infezione ritorni. Per arrivarci, gli scienziati stanno testando nuovi farmaci chiamati modulatori dell'assemblaggio del capside. Questi farmaci funzionano bloccando il macchinario virale all'interno delle cellule epatiche, impedendo al virus di costruire i gusci protettivi necessari per replicarsi. Tuttavia, rimane un ostacolo importante: i ricercatori non hanno un modo semplice per sapere quanto bene questi nuovi farmaci stiano effettivamente funzionando all'interno di un corpo umano durante le prime fasi dei test. Senza questa conoscenza, non possono dire se un farmaco sia abbastanza forte da essere una cura o se sia troppo debole per contare, e rischiano di esporre i pazienti a lunghi trial in cui il virus potrebbe imparare a resistere alla medicina.

Un team di ricercatori del Los Alamos National Laboratory ha trovato un modo per risolvere questo enigma osservando come si comporta il virus nelle prime due settimane di trattamento. Si sono concentrati su due tipi specifici di misurazioni che i medici possono prelevare facilmente dal sangue di un paziente: la quantità di materiale genetico virale noto come HBV RNA e la quantità di DNA virale. Studiando i dati di recenti trial clinici di due diversi farmaci, i ricercatori hanno scoperto che la velocità e l'entità del calo di queste due sostanze durante la prima fase del trattamento rivelano direttamente quanto efficacemente il farmaco blocca il virus. Hanno costruito un modello informatico dettagliato del processo di infezione per tracciare ciò che accade all'interno del corpo, dal momento in cui il farmaco viene assunto al momento in cui i livelli virali nel sangue iniziano a scendere. Questo modello ha permesso loro di collegare i cambiamenti visibili nel sangue alle azioni invisibili del farmaco all'interno delle cellule epatiche.

I ricercatori hanno analizzato i dati di due separati trial clinici che coinvolgevano quasi sessanta partecipanti che assumevano vebicorvir o ABI-H2158. Questi trial erano progettati per testare diverse dosi dei farmaci su periodi brevi, tipicamente di due o quattro settimane. Il team ha inserito i risultati dei test del sangue di questi partecipanti nel loro modello matematico, che traccia il ciclo vitale del virus. Hanno scoperto che quando il farmaco funziona, i livelli di HBV RNA e HBV DNA nel sangue non scendono in modo casuale; cadono secondo un modello specifico a due fasi. La prima fase è un declino rapido che avviene velocemente dopo l'introduzione del farmaco. I ricercatori si sono resi conto che l'entità di questo calo iniziale è una misura diretta di quanto il farmaco stia impedendo al virus di creare nuove copie. Se il farmaco è altamente efficace, il calo è grande. Se il farmaco è debole, il calo è piccolo.

Per dimostrare questa connessione, il team ha osservato l'istante esatto in cui il rapido declino ha rallentato e si è trasformato in una seconda fase di declino più lenta. Il loro modello ha mostrato che il rapporto tra i livelli virali all'inizio del trattamento rispetto ai livelli in questo punto di transizione è matematicamente uguale all'efficacia del farmaco. In termini più semplici, se i livelli virali scendono di una certa quantità prima che il ritmo cambi, quell'entità dice esattamente quale percentuale della produzione del virus è stata bloccata dal farmaco. Hanno testato questa idea confrontando le previsioni del modello con i dati reali dei trial. I risultati sono stati sorprendenti: il calo dei livelli virali osservato appena sette giorni dopo l'inizio del trattamento era sufficiente per prevedere l'efficacia del farmaco con estrema precisione. Ad esempio, hanno scoperto che un calo di una unità sulla scala logaritmica utilizzata per misurare questi virus corrisponde al blocco del novanta percento della produzione virale, mentre un calo di due unità corrisponde al blocco del novantanove percento.

Questa scoperta è significativa perché significa che gli scienziati non devono aspettare mesi o anni per vedere se un nuovo farmaco sta funzionando. Possono determinare la potenza di un nuovo modulatore dell'assemblaggio del capside dopo sole due settimane di trattamento. I ricercatori hanno utilizzato simulazioni informatiche per dimostrare che questo metodo funziona anche per ipotetici farmaci futuri molto più potenti di quelli attualmente testati. In queste simulazioni, hanno creato un trial virtuale con un farmaco cinquanta volte più efficace del miglior candidato attuale. Il metodo ha distinto con successo questo farmaco super-potente dagli altri basandosi esclusivamente sul declino virale misurato al quattordicesimo giorno. Ciò suggerisce che trial clinici molto brevi potrebbero essere utilizzati per lo screening di nuovi farmaci, consentendo ai ricercatori di identificare rapidamente i candidati più promettenti.

Lo studio ha anche evidenziato una sottile differenza tra i due farmaci testati. Sebbene entrambi fossero efficaci nel bloccare il virus, il modello ha rivelato che un farmaco, ABI-H2158, causava la morte delle cellule epatiche infette leggermente più velocemente dell'altro. Questa morte cellulare accelerata era legata a un aumento di un enzima epatico chiamato ALT, che è un segno di stress epatico. Il modello ha rilevato questo aumento della morte cellulare entro le prime due settimane, prima ancora che il trial clinico venisse interrotto per motivi di sicurezza. Ciò dimostra che l'approccio matematico può individuare potenziali problemi di sicurezza precocemente, fornendo un quadro più chiaro sia dei benefici che dei rischi di un nuovo trattamento.

In definitiva, il lavoro fornisce una regola chiara e pratica per il futuro della ricerca sull'epatite B. Misurando semplicemente quanto calano i livelli di RNA e DNA virale nelle prime due settimane di trattamento, i ricercatori possono calcolare esattamente quanto bene un nuovo farmaco stia funzionando. Questo elimina l'incertezza nello sviluppo precoce dei farmaci e offre una via più veloce e sicura per trovare una guarigione funzionale. Invece di aspettare per vedere se il virus alla fine scomparirà, medici e scienziati possono ora guardare al declino precoce e sapere immediatamente se hanno trovato un farmaco abbastanza forte da cambiare il corso della malattia.