The magnitude of early hepatitis B RNA and DNA declines directly inform capsid assembly modulator effectiveness

Voor miljoenen mensen die leven met chronische hepatitis B is het virus een stille, hardnekkige gast in de lever. Hoewel vaccins infectie kunnen voorkomen, is er geen eenvoudige genezing voor degenen die al geïnfecteerd zijn, en huidige behandelingen vereisen vaak een leven lang dagelijkse medicatie om het virus slechts onder controle te houden. Het doel van de moderne geneeskunde is het vinden van een "functionele genezing", een behandeling die het virus zo volledig elimineert dat een patiënt kan stoppen met medicijnen zonder dat de infectie terugkeert. Om daar te komen, testen wetenschappers nieuwe medicijnen die capsid-assemblagemodulatoren worden genoemd. Deze medicijnen werken door de virale machinerie in de levercellen te blokkeren, waardoor het virus wordt verhinderd de beschermende schillen te bouwen die het nodig heeft om te repliceren. Een grote hindernis blijft echter: onderzoekers hebben geen eenvoudige manier om te weten hoe goed deze nieuwe medicijnen daadwerkelijk werken in een menselijk lichaam tijdens de vroege stadia van het testen. Zonder deze kennis kunnen ze niet bepalen of een medicijn sterk genoeg is voor een genezing of dat het te zwak is om ertoe te doen, en riskeren ze patiënten bloot te stellen aan lange klinische studies waarin het virus zou kunnen leren om resistent te worden tegen het medicijn.

Een team van onderzoekers bij Los Alamos National Laboratory heeft nu een manier gevonden om dit puzzelstuk op te lossen door te kijken naar hoe het virus zich gedraagt in de eerste twee weken van de behandeling. Ze concentreerden zich op twee specifieke soorten metingen die artsen gemakkelijk bij een patiënt uit het bloed kunnen nemen: de hoeveelheid viraal genetisch materiaal, bekend als HBV RNA, en de hoeveelheid viraal DNA. Door gegevens te bestuderen van recente klinische studies van twee verschillende medicijnen, ontdekten de onderzoekers dat de snelheid en de omvang van de daling van deze twee stoffen tijdens de eerste fase van de behandeling direct onthullen hoe effectief het medicijn het virus blokkeert. Ze bouwden een gedetailleerd computermodel van het infectieproces om te volgen wat er gebeurt in het lichaam, van het moment dat het medicijn wordt ingenomen tot het moment dat de virale niveaus in het bloed beginnen te dalen. Dit model stelde hen in staat om de zichtbare veranderingen in het bloed te verbinden aan de onzichtbare acties van het medicijn binnen de levercellen.

De onderzoekers analyseerden gegevens uit twee afzonderlijke klinische studies waarbij bijna zestig deelnemers deelnamen die ofwel vebicorvir of ABI-H2158 kregen. Deze studies waren ontworpen om verschillende doses van de medicijnen te testen over korte perioden, meestal variërend van twee tot vier weken. Het team voerde de bloedtestresultaten van deze deelnemers in hun wiskundige model in, dat de levenscyclus van het virus volgt. Ze ontdekten dat wanneer het medicijn werkt, de niveaus van HBV RNA en HBV DNA in het bloed niet zomaar willekeurig dalen; ze vertonen een zeer specifiek, tweestaps patroon. De eerste stap is een snelle daling die kort na de introductie van het medicijn plaatsvindt. De onderzoekers realiseerden zich dat de omvang van deze initiële daling een directe maat is voor hoeveel het medicijn de productie van nieuwe kopieën door het virus tegenhoudt. Als het medicijn zeer effectief is, is de daling groot. Als het medicijn zwak is, is de daling klein.

Om deze connectie te bewijzen, keken het team naar het exacte moment waarop de snelle daling vertraagde en overging in een tweede, tragere fase van afname. Hun model toonde aan dat de ratio van de virale niveaus aan het begin van de behandeling vergeleken met de niveaus op dit overgangspunt wiskundig gelijk is aan de effectiviteit van het medicijn. In simpelere termen: als de virale niveaus met een bepaalde hoeveelheid dalen voordat het tempo verandert, vertelt die hoeveelheid precies welk percentage van de virale productie het medicijn heeft geblokkeerd. Ze testten dit idee door de voorspellingen van het model te vergelijken met de werkelijke gegevens uit de studies. De resultaten waren opmerkelijk: de daling in de virale niveaus die slechts zeven dagen na de start van de behandeling werd waargenomen, was voldoende om de effectiviteit van het medicijn met extreme precisie te voorspellen. Zo ontdekten ze bijvoorbeeld dat een daling van één eenheid op de logaritmische schaal die wordt gebruikt om deze virussen te meten, overeenkomt met het blokkeren van negentig procent van de virale productie, terwijl een daling van twee eenheden overeenkomt met het blokkeren van negent puluh negen procent.

Dit bevinding is significant omdat het betekent dat wetenschappers niet maanden of jaren hoeven te wachten om te zien of een nieuw medicijn werkt. Ze kunnen de potentie van een nieuwe capsid-assemblagemodulator bepalen na slechts twee weken behandeling. De onderzoekers gebruikten computersimulaties om aan te tonen dat deze methode werkt, zelfs voor hypothetische toekomstige medicijnen die veel krachtiger zijn dan de momenteel geteste middelen. In deze simulaties creëerden ze een virtuele studie met een medicijn dat vijftig keer effectiever was dan de beste huidige kandidaat. De methode kon dit supersterke medicijn succesvol onderscheiden van de bestaande kandidaten, uitsluitend op basis van de virale daling die op dag veertien werd gemeten. Dit suggereert dat zeer korte klinische studies gebruikt kunnen worden om nieuwe medicijnen te screenen, waardoor onderzoekers de meest veelbelovende kandidaten snel kunnen identificeren.

De studie belichtte ook een subtiel verschil tussen de twee geteste medicijnen. Hoewel beide effectief waren in het blokkeren van het virus, onthulde het model dat één medicijn, ABI-H2158, de geïnfecteerde levercellen iets sneller deed afsterven dan het andere. Deze snellere celsterfte was gekoppeld aan een stijging van een leverenzym genaamd ALT, wat een teken is van leverstress. Het model detecteerde deze verhoogde celsterfte binnen de eerste twee weken, nog voordat de klinische studie werd gestopt vanwege veiligheidsredenen. Dit demonstreert dat de wiskundige benadering potentiële veiligheidsproblemen vroegtijdig kan opsporen, wat een duidelijker beeld geeft van zowel de voordelen als de risico's van een nieuw medicijn.

Uiteindelijk biedt het werk een duidelijke, praktische regel voor de toekomst van hepatitis B-onderzoek. Door simpelweg te meten hoeveel de HBV RNA- en DNA-niveaus in de eerste twee weken van de behandeling dalen, kunnen onderzoekers exact berekenen hoe goed een nieuw medicijn werkt. Dit neemt de onzekerheid weg uit de vroege medicijnontwikkeling en biedt een snellere, veiligere weg naar het vinden van een functionele genezing. In plaats van te wachten om te zien of het virus uiteindelijk verdwijnt, kunnen artsen en wetenschappers nu naar de vroege daling kijken en onmiddellijk weten of ze een medicijn hebben gevonden dat sterk genoeg is om het verloop van de ziekte te veranderen.