The LRRK2 R1441G+M1646T haplotype is associated with slower motor symptom progression in Parkinson's disease

La malattia di Parkinson è una condizione in cui il cervello perde lentamente la capacità di controllare il movimento, causando tremori, rigidità e lentezza. Sebbene la causa esatta rimanga un mistero per la maggior parte delle persone, gli scienziati sanno che, per alcuni pazienti, la malattia è guidata da cambiamenti specifici nel loro DNA. Un gene, chiamato LRRK2, è la fonte più comune di questi rischi genetici. Pensate a questo gene come a un insieme di istruzioni per costruire una proteina che aiuta le cellule a comunicare; quando le istruzioni contengono un errore di battitura, la proteina funziona male e la malattia può iniziare. Per anni, i ricercatori hanno saputo che un errore particolare, noto come G2019S, tende a far progredire la malattia più lentamente del solito. Tuttavia, il panorama genetico è complesso e esistono altri errori. Uno di questi, R1441G, appare spesso insieme a un'altra variazione, M1646T. Poiché queste due viaggiano insieme sullo stesso tratto di DNA, non è stato chiaro se la combinazione crei un modello unico di progressione della malattia o se il rischio derivi da una sola di esse. Comprendere queste differenze è vitale perché aiuta i medici a prevedere come la condizione di un paziente possa cambiare nel tempo e potrebbe portare, in futuro, a trattamenti su misura per il patrimonio genetico specifico di una persona.

Un team di ricercatori ha cercato di risolvere questo enigma osservando dati del mondo reale provenienti da centinaia di persone con la malattia di Parkinson. Hanno utilizzato informazioni raccolte in molti anni dalla Parkinson's Progression Markers Initiative, uno studio su larga scala che monitora l'evoluzione della malattia nei partecipanti. Gli scienziati si sono concentrati su un gruppo di 603 individui che avevano sottoposto sequenziamento dell'intero genoma, il che ha permesso di vedere esattamente quali variazioni genetiche portasse ciascuna persona. Hanno confrontato tre gruppi specifici: persone con la comune variazione G2019S, persone che portavano insieme le variazioni R1441G e M1646T, e persone che portavano solo la variazione M1646T. Per garantire l'accuratezza dei risultati, hanno incluso anche un grande gruppo di persone con Parkinson sporadico, ovvero quando la malattia appare senza una nota causa genetica, per fungere da gruppo di controllo per il confronto. I ricercatori hanno misurato la velocità con cui i sintomi motori peggioravano monitorando i punteggi di un esame clinico standard che valuta le difficoltà di movimento, osservando specificamente come i pazienti si comportavano quando non assumevano la loro terapia.

Lo studio ha rivelato una differenza sorprendente nella velocità di progressione della malattia tra questi gruppi. Le persone che portavano la combinazione di R1441G e M1646T mostravano un declino molto più lento delle loro capacità motorie rispetto a quelle con il Parkinson sporadico. Infatti, i loro sintomi peggioravano a un ritmo circa tre quarti più lento rispetto alla progressione standard osservata nella popolazione generale dei pazienti. Il gruppo con la variazione G2019S progrediva anch'esso più lentamente della media, ma l'effetto era meno drammatico, con una riduzione della velocità di declino di circa un quarto. Interessante è che il gruppo che portava solo la variazione M1646T non mostrava alcuna differenza nella velocità di progressione rispetto ai casi sporadici. Questa scoperta suggerisce che il decorso più lento della malattia sia una caratteristica specifica della combinazione R1441G e M1646T, piuttosto che il fatto che la variazione M1646T agisca da sola.

Quando i ricercatori hanno analizzato nel dettaglio i sintomi motori per vedere esattamente cosa stesse cambiando, hanno scoperto che la progressione più lenta nel gruppo R1441G e M1646T era guidata da miglioramenti specifici nel modo in cui il corpo si muoveva. Questi pazienti hanno sperimentato un declino molto più lento nella capacità di muoversi rapidamente, un sintomo noto come bradicinesia, e un peggioramento più lento dei problemi con il tronco e l'equilibrio, noto come funzione assiale. Forse l'aspetto più rilevante è che questo gruppo non ha mostrato la tipica progressione dei sintomi che colpiscono il viso e la bocca, come i cambiamenti nel linguaggio o nella deglutizione, comuni in altre forme della malattia. Essi hanno inoltre riferito che le loro attività quotidiane sono state influenzate molto meno nel tempo rispetto agli altri gruppi. Al contrario, il gruppo G2019S ha mostrato un certo rallentamento nella velocità di movimento e nei problemi di equilibrio, ma non presentava la stessa assenza di progressione dei sintomi facciali, e le loro difficoltà quotidiane auto-riferite non sono migliorate significativamente rispetto al valore basale.

Lo studio ha esaminato anche altri aspetti della malattia, come le capacità cognitive e l'imaging cerebrale, per vedere se le differenze genetiche influenzassero anche queste aree. Sebbene le tendenze puntassero nella stessa direzione dei sintomi motori, le differenze non erano sempre abbastanza forti da essere considerate statisticamente certe in quelle aree specifiche. I ricercatori hanno osservato che il gruppo con le variazioni combinate R1441G e M1646T era relativamente piccolo, il che rende più difficile trarre conclusioni definitive su ogni singolo dettaglio, ma il modello di declino motorio più lento era chiaro e robusto. Hanno anche confermato che questa progressione più lenta non era semplicemente dovuta al fatto che questi pazienti avessero un tipo diverso di accumulo proteico nel cervello, poiché il risultato è rimasto valido anche dopo aver tenuto conto di questi marcatori biologici.

Queste scoperte aggiungono un nuovo livello di dettaglio alla nostra comprensie della malattia di Parkinson, mostrando che non tutte le forme genetiche della malattia seguono lo stesso percorso. Sebbene la variazione G2019S sia da tempo nota per essere associata a un decorso più lieve, questa ricerca evidenzia come la combinazione R1441G e M1646T crei una traiettoria ancora più distinta e lenta. Il fatto che queste due variazioni appaiano così frequentemente insieme in certe popolazioni, e che sembrino lavorare insieme per proteggere contro un declino rapido, offre un nuovo indizio su come funziona la proteina LRRK2. Sebbene lo studio non spieghi ancora il meccanismo biologico dietro questa protezione, esso fornisce un quadro chiaro della realtà clinica per i pazienti che portano questi specifici marcatori genetici. Distinguendo tra questi sottotipi genetici, lo studio aiuta a delineare una mappa più accurata della malattia, suggerendo che il futuro dell'assistenza per il Parkinson possa passare per il trattamento dei pazienti basato sulla storia genetica specifica che i loro corpi raccontano.