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Thyroid eye disease in patients with multiple sclerosis who have been exposed to immune reconstitution therapies

Questo studio riporta i primi casi documentati di orbitopatia tiroidea a seguito di trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche per la sclerosi multipla, evidenziando che, sebbene i pazienti si presentino spesso con punteggi di attività clinica bassi, la condizione progredisce frequentemente verso una malattia da moderata a grave, rendendo necessaria una prolungata sorveglianza multidisciplinare e un'attenta considerazione per le future terapie biologiche.

Autori originali: Vickie Lee, Mohammud Musleh, Kunwar Bhatia, Richard Nicholas, Sandhi Nyunt, Claire Feeney, Karim Meeran

Pubblicato 2026-07-08

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CC BY 4.0

Autori originali: Vickie Lee, Mohammud Musleh, Kunwar Bhatia, Richard Nicholas, Sandhi Nyunt, Claire Feeney, Karim Meeran

Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Questa è una spiegazione generata dall'IA dell'articolo qui sotto. Non è stata scritta né approvata dagli autori. Per precisione tecnica, consulta l'articolo originale. Leggi il disclaimer completo

Il quadro generale: Resettare il sistema

Immaginate il sistema immunitario come una squadra di sicurezza altamente addestrata per il corpo. Nella Sclerosi Multipla (SM), questa squadra di sicurezza si confonde e inizia ad attaccare i "cablaggi" del corpo stesso (i nervi).

Per risolvere il problema, i medici utilizzano talvolta la Terapia di Ricostituzione Immunitaria (IRT). Pensate a questo come a premere il tasto "ripristina le impostazioni di fabbrica" sulla squadra di sicurezza. Eliminiamo le vecchie guardie confuse e lasciamo che cresca un team completamente nuovo. I due modi principali in cui lo fanno in questo studio sono:

Alemtuzumab: Un farmaco che agisce come un "tasto di reset" per il sistema immunitario.
AHSCT (Trapianto di cellule staminali): Un "ripristino di fabbrica" più intenso dove il sistema immunitario del corpo viene azzerato e ricostruito da zero utilizzando le proprie cellule staminali.

La sorpresa: Sebbene questo "reset" funzioni bene per fermare la SM, il documento riporta che a volte la nuova squadra di sicurezza si confonde in un modo diverso. Invece di attaccare i nervi, inizia ad attaccare la ghiandola tiroide e gli occhi.

La storia delle pazienti

I ricercatori hanno esaminato a ritroso otto donne che avevano la SM e che sono state sottoposte a queste terapie di "reset". Ecco cosa è successo loro:

Il primo glitch (La Tiroide): Circa 3 anni dopo il "reset", tutte le donne hanno sviluppato l'Ipertiroidismo di Graves. Immaginate la ghiandola tiroide come un termostato. Improvvisamente, la nuova squadra di sicurezza ha alzato il termostato al massimo, facendo surriscaldare il corpo.
Il secondo glitch (Gli Occhi): Circa un anno dopo che la tiroide è andata fuori controllo, è comparsa la Malattia Oculare Tiroidea (TED).
- Cos'è la TED? Immaginate che lo spazio dietro i vostri occhi sia una piccola stanza piena di grasso e muscoli che muovono gli occhi. Nella TED, il sistema immunitario invia una squadra di costruzione che gonfia il grasso e fa gonfiare i muscoli. Questo spinge gli occhi in avanti (proptosi), rendendoli sporgenti e causando potenzialmente il doppio visione.

Risultati chiave: Il pericolo "silenzioso"

La parte più interessante di questo articolo è l'avvertimento su come si presenta la TED in queste pazienti.

La superficie "calma": Quando queste donne si sono rivolte per la prima volta al medico, i loro occhi non sembravano molto infiammati o arrabbiati. Il loro "Clinical Activity Score" (una misura di quanto sia attiva l'infiammazione) era basso. Era come un vulcano che all'esterno appare tranquillo.
La "tempesta" all'interno: Nonostante l sembrassero calmi, la malattia era in realtà piuttosto grave. Al termine del monitoraggio dei medici, tutte le otto donne presentavano una malattia oculare da moderata a grave.
La metafora: È come una casa con un esterno tranquillo ma con le fondamenta che crollano. I medici si sono resi conto che il fatto che gli occhi non appaiano rossi o infiammati non significa che il danno non stia avvenendo in profondità.

Il problema del "bersaglio mobile"

I ricercatori hanno utilizzato scansioni MRI (come raggi X ad alta tecnologia) per guardare all'interno delle orbite oculari. Hanno scoperto qualcosa di strano: la malattia era instabile.

In una paziente, il gonfiore si è spostato dall'occhio destro al sinistro nel tempo.
In un'altra, il gonfiore è apparso nel grasso ma non nei muscoli, e successivamente nei muscoli.
L'analogia: Immaginate un gioco di "Whac-A-Mole" (colpisci il topo). Il sistema immunitario continua a spuntare in punti diversi dietro gli occhi, rendendo difficile prevedere dove sarà il prossimo problema.

La lotta con la terapia

Trattare queste pazienti è stato come cercare di riparare un tetto che perde mentre la casa è ancora in fase di ricostruzione.

Il conflitto: I medici hanno dovuto bilanciare il trattamento della malattia oculare senza compromettere il trattamento della SM.
La riattivazione a sorpresa: Una paziente aveva la sua malattia oculare sotto controllo da quattro anni. Poi, ha iniziato un nuovo farmaco per la SM (ofatumumab) per tenere sotto controllo la sua sclerosi. Improvvisamente, la sua malattia oculare si è "risvegliata" ed è peggiorata di nuovo.
La lezione: Cambiare il farmaco per la SM può talvolta scatenare nuovamente la ripresa della malattia oculare, anche anni dopo.

Conclusione

Questo articolo riporta la prima volta che qualcuno ha osservato la Malattia Oculare Tiroidea dopo un trapianto di cellule staminali (AHSCT) per la SM.

I punti principali sono:

Attenzione alla tiroide: Se soffrite di SM e ricevete una terapia di "reset", la vostra tiroide potrebbe andare fuori controllo in seguito.
Non fatevi ingannare dagli occhi calmi: Anche se gli occhi sembrano normali, la malattia all'interno può essere grave.
È necessaria una vigilanza a lungo termine: I medici devono continuare a controllare gli occhi e la tiroide di queste pazienti per un periodo molto lungo, perché la malattia può cambiare o ripresentarsi anni dopo il trattamento iniziale.
Il lavoro di squadra è essenziale: È necessario che gli oculisti, i tiroidei e i neurologi comunichino tra loro per gestire questo complesso puzzle.

Gli autori concludono che, sebbene queste terapie siano ottime per la SM, portano con sé un nuovo set di sfide che richiedono un monitoraggio attento e a lungo termine.

Sintesi Tecnica: Malattia Oculare Tiroidea in Pazienti con Sclerosi Multipla in seguito a Terapie di Ricostituzione Immunitaria

Problematica
Le terapie di ricostituzione immunitaria (IRT), specificamente l'alemtuzumab e il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (AHSCT), sono trattamenti efficaci per la sclerosi multipla (SM) che funzionano mediante l'ablazione dell'immunità per resettare l'autoimmunità patogena. Tuttavia, queste terapie comportano un rischio ben caratterizzato di indurre malattie autoimmuni secondarie, in particolare l'ipertiroidismo di Graves (GH). Sebbene l'associazione tra IRT e disfunzione tiroidea sia stabilita, lo sviluppo della malattia oculare tiroidea (TED) in seguito ad AHSCT non è stato precedentemente descritto nella letteratura. Inoltre, la storia naturale, l'eterogeneità radiologica e la gestione ottimale della TED in pazienti con SM che hanno sottoposto a queste complesse terapie immunomodulanti rimangono poco chiare.

Metodologia
Questo studio presenta una serie di casi retrospettiva di otto pazienti di sesso femminile con SM e TED gestite presso un centro di terzo livello (Imperial College Healthcare NHS Trust) tra il gennaio 2015 e il 2026.

Identificazione della Coorte: Le pazienti sono state identificate tramite un database multidisciplinare di clinica oculare tiroidea. Tutte presentavano una storia di SM e hanno sviluppato TED in seguito a IRT (alemtuzumab, AHSCT o entrambi).
Valutazione Clinica: Le pazienti sono state sottoposte a una valutazione endocrina completa e a una valutazione oftalmica, inclusi il Clinical Activity Score (CAS), lo score di severità EUGOGO (ESS), i gradi di diplopia di Gorman e i punteggi della Graves' Orbitopathy Quality of Life (GO-QoL).
Imaging: La RM orbitaria è stata eseguita utilizzando un protocolo dedicato per la TED (assiale/coronale T2 STIR, T1 pre/post-contrasto e imaging pesato in diffusione con mappatura ADC).
Gestione: Le decisioni terapeutiche sono state prese tramite consenso di un team multidisciplinare (MDT), aderendo alle linee guida EUGOGO. Gli interventi sono variati dal cessazione del fumo e selenio per i casi lievi, fino a metilprednisolone endovenoso, iniezioni di triamcinolone e chirurgia riabilitativa (decompressione, strabismo, chirurgia palpebrale) per la malattia attiva da moderata a grave.
Analisi dei Dati: I dati sono stati estratti dalle cartelle cliniche elettroniche e analizzati utilizzando statistiche descrittive. Lo studio è stato non interventistico e non ha richiesto l'approvazione formale dell'etica della ricerca.

Risultati Chiave

Dati Demografici: La coorte era composta da otto donne (età mediana alla diagnosi di SM: 29,8 anni; intervallo 23–43). La distribuzione etnica includeva il 50% di pazienti non caucasiche.
Esposizione alla Terapia: Tutte le pazienti hanno ricevuto IRT: alemtuzumab ( $n=6$ ), AHSCT ( $n=3$ ), con una paziente che ha ricevuto entrambi.
Timeline della Malattia:
- Tutte le pazienti erano eutiroidee prima della IRT.
- Il GH si è sviluppato una mediana di 34,5 mesi (intervallo 12–49) post-IRT.
- La TED si è sviluppata una mediana di 12 mesi (intervallo 2–35) dopo l'insorgenza del GH.
- Cinque pazienti avevano livelli di TRAb superiori a 30 IU/L; una paziente AHSCT aveva un titolo inferiore (3,2 IU/L).
Presentazione Clinica e Decorso:
- Nonostante i Clinical Activity Scores prevalentemente bassi (CAS $\le$ 2) al momento della presentazione (7/8 pazienti), tutte le pazienti sono progredite verso una TED moderata-grave secondo EUGOGO al controllo finale.
- I punteggi GO-QoL (aspetto e funzione visiva) sono rimasti bassi (<75) sia al baseline che al follow-up finale.
- Una paziente (Caso 3) ha sperimentato la riattivazione della TED sette mesi dopo l'inizio di ofatumumab (una terapia anti-CD20), nonostante un periodo di quiescenza di quattro anni.
Risultati Radiologici: La RM orbitaria ha rivelato una marcata eterogeneità. I risultati includevano affollamento apicale, ingrandimento dei muscoli extraoculari (EOM) e malattia predominante di tipo adiposo. Notevolmente, i cambiamenti radiologici (ad es. coinvolgimento degli EOM) potevano verificarsi in pazienti con bassi punteggi di attività clinica, e sono stati osservati cambiamenti temporali nel coinvolgimento muscolare anche in pazienti clinicamente stabili.
Esiti: I trattamenti hanno incluso metilprednisolone endovenoso ( $n=4$ ), triamcinolone locale ( $n=3$ ) e varie procedure chirurgiche ( $n=5$ procedure totali nella coorte). Una paziente ha richiesto tocilizumab per malattia refrattaria.

Contributi Chiave

Primo Rapporto di TED Associata ad AHSCT: Questo studio riporta i primi casi documentati di TED a seguito di AHSCT per SM in pazienti senza precedente esposizione ad alemtuzumab.
Caratterizzazione del Corso della Malattia: Gli autori evidenziano una discordanza tra i bassi punteggi iniziali di attività clinica (CAS) e la successiva progressione verso la malattia moderata-grave, suggerendo che un basso CAS alla presentazione possa non predire un decorso benigno in questa specifica coorte.
Eterogeneità Radiologica: Lo studio documenta una significativa variabilità nei fenotipi RM (coinvolgimento di grasso vs muscolo) e nell'evoluzione temporale dei segni radiologici, anche in assenza di infiammazione clinica evidente.
Complessità delle Terapie Sequenziali: Il caso di riattivazione della TED dopo l'inizio di ofatumumab sottolinea la complessità della gestione della TED in pazienti che ricevono terapie biologiche sequenziali o sovrapposte per la SM.

Significato e Rivendicazioni
Gli autori affermano che GH e TED sono complicazioni tardive sia dell'alemtuzumab che dell'AHSCT. Essi sottolineano che, nonostante i bassi punteggi CAS iniziali, il decorso della malattia in questa coorte tende verso una TED moderata-grave. Di conseguenza, il paper sostiene una sorveglianza prolungata e multidisciplinare (endocrinologica, oftalmologica e neurologica) con una concomitante sorveglianza radiologica per i pazienti sottoposti a queste terapie.

Lo studio solleva anche questioni riguardanti l'uso di nuove terapie biologiche sia per la SM che per la TED (ad es. teprotumumab, veligrotug) in pazienti con storie immunomodulanti complesse, notando che, sebbene le terapie anti-CD20 siano utilizzate per trattare la TED, esse potrebbero non prevenire la produzione di autoanticorpi a causa del risparmio delle plasmacellule. Gli autori concludono che il bias di selezione (referral bias) e la natura retrospettiva dello studio limitano la generalizzabilità, ma i risultati rendono necessaria una sorveglianza estesa per questa specifica popolazione di pazienti.