Thyroid eye disease in patients with multiple sclerosis who have been exposed to immune reconstitution therapies

기술 요약: 면역 재구성 요법을 받은 다발성 경화증 환자의 갑상선 안병증

문제 제별 (Problem Statement)
면역 재구성 요법(IRT), 특히 알렘투주맙(alemtuzumab)과 자가 조혈모세포 이식(AHSCT)은 병적인 자가면역을 초기화하기 위해 면역을 제거함으로써 작동하는 다발성 경화증(MS)의 효과적인 치료법이다. 그러나 이러한 요법들은 이차적인 자가면역 질환, 가장 대표적으로 그레이브스 갑상선 기능 항진증(GH)을 유발할 위험이 잘 알려져 있다. IRT와 갑상선 기능 이상 사이의 연관성은 확립되어 있으나, AHSCT 이후 발생하는 갑상선 안병증(TED)은 기존 문헌에 보고된 바 없다. 또한, 이러한 복잡한 면역 조절 요법을 받은 MS 환자들에게서 나타나는 TED의 자연 경과, 방사선학적 이질성 및 최적의 관리 방법은 여전히 불분명하다.

방법론 (Methodology)
본 연구는 2015년 1월부터 2026년 사이 3차 의료기관(Imperial College Healthcare NHS Trust)에서 TED를 관리받은 8명의 여성 MS 환자에 대한 회고적 증례 보고이다.

• 코호트 식별: 환자들은 다학제 갑상선 안병증 클리닉 데이터베이스를 통해 식별되었다. 모든 환자는 MS 병력이 있으며 IRT(알렘투주맙, AHSCT 또는 둘 다) 이후 TED가 발생하였다.
• 임상 평가: 환자들은 포괄적인 내분비 평가와 임상 활동 점수(CAS), EUGOGO 중증도 점수(ESS), 고먼 복시 등급(Gorman diplopia grades), 그리고 그레이브스 안병증 삶의 질(GO-QoL) 점수를 포함한 안과적 평가를 받았다.
• 영상 의학: 안와 MRI는 전용 TED 프로토콜(axial/coronal T2 STIR, pre/post-contrast T1, 및 ADC 매핑을 포함한 확산 강조 영상)을 사용하여 수행되었다.
• 관리: 치료 결정은 EUGOGO 가이드라인을 준수하며 다학제 팀(MDT)의 합의를 통해 이루어졌다. 중재 방법은 경증 사례를 위한 금연 및 셀레늄 투여부터, 중등도-중증의 활성 질환을 위한 정맥 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 주사, 그리고 재활 수술(감압술, 사시 교정술, 눈꺼풀 수술)에 이르기까지 다양했다.
• 데이터 분석: 데이터는 전자 건강 기록에서 추출되었으며 기술 통계법을 사용하여 분석되었다. 본 연구는 비중재적 연구이며 공식적인 연구 윤리 승인을 필요로 하지 않았다.

주요 결과 (Key Results)

• 환자 인구 통계: 코호트는 8명의 여성으로 구성되었다 (MS 진단 시 중앙 연령: 29.8세, 범위: 23~43세). 인종 분포에는 비코카서스(non-Caucasian) 환자가 50% 포함되었다.
• 치료 노출: 모든 환자는 IRT를 받았다: 알렘투주맙($n=6$), AHSCT ($n=3$), 한 명의 환자는 두 가지 모두를 받았다.
• 질병 타임라인:
  • 모든 환자는 IRT 이전에 정상 갑상선 기능을 유지했다.
  • GH는 IRT 후 중앙값 34.5개월(범위 12~49개월) 만에 발생했다.
  • TED는 GH 발병 후 중앙값 12개월(범위 2~35개월) 만에 발생했다.
  • 5명의 환자가 30 IU/L를 초과하는 TRAb 수치를 보였으며, 한 명의 AHSCT 환자는 낮은 역가(3.2 IU/L)를 보였다.
• 임상 양상 및 경과:
  • 주로 낮은 임상 활동 점수(CAS $\le$ 2)에도 불구하고 (7/8명), 모든 환자는 최종 검토 시점에 EUGOGO 중등도-중증 TED로 진행되었다.
  • GO-QoL 점수(외모 및 시각 기능)는 기저치와 최종 추적 관찰 시 모두 낮게(<75) 유지되었다.
  • 한 환자(Case 3)는 4년간의 안정기에도 불구하고 오파투무맙(anti-CD20 요법) 시작 7개월 후에 TED 재활성화를 경험했다.
• 방사선학적 소견: 안와 MRI는 뚜렷한 이질성을 보였다. 소견으로는 안와 첨부 압박(apical crowding), 외안근(EOM) 비대, 지방 우세형 질환 등이 포함되었다. 주목할 점은, 낮은 임상 활동 점수를 가진 환자에서도 방사선학적 변화(예: 외안근 침범)가 나타날 수 있으며, 임상적으로 안정적인 환자에서도 근육 침범의 시간적 변화가 관찰되었다는 것이다.
• 결과: 치료에는 정맥 메틸프레드니솔론($n=4$), 국소 트리암시놀론($n=3$), 그리고 다양한 수술적 개입(코호트 전체에서 총 5건의 절차)이 포함되었다. 한 환자는 난치성 질환을 위해 토실리주맙(tocilizumab)이 필요했다.

주요 기여 (Key Contributions)

1. AHSCT 관련 TED의 첫 보고: 본 연구는 알렘투주맙 노출 경험이 없는 MS 환자에서 AHSCT 이후 발생하는 TED의 첫 기록된 사례들을 보고한다.
2. 질병 경과의 특성화: 저자들은 초기 임상 활동 점수(CAS)가 낮음에도 불구하고 결국 중등도-중증 질환으로 진행되는 현상을 강조하며, 이는 이 특정 코호트에서 낮은 CAS가 양호한 경과를 예측하지 못할 수 있음을 시사한다.
3. 방사선학적 이질성: 본 연구는 MRI 표현형(지방 대 근육 침범)과 임상적 염증이 없는 상태에서도 나타나는 방사선학적 징후의 시간적 진화의 상당한 가변성을 기록한다.
4. 순차적 요법의 복잡성: 오파투무맙 시작 후 TED 재활성화 사례는 순차적 또는 중첩적인 MS 생물학적 제제를 받는 환자들의 TED 관리가 얼마나 복잡한지를 보여준다.

의의 및 주장 (Significance and Claims)
저자들은 GH와 TED가 알렘투주맙과 AHSCT 모두의 후기 합병증이라고 주장한다. 저자들은 낮은 초기 CAS 점수에도 불구하고, 이 코호트의 질병 경과는 중등도-중증 TED로 향하는 경향이 있음을 강조한다. 따라서 이 논문은 이러한 요법을 받는 환자들에 대해 일치된 방사선학적 감시를 포함한 장기적이고 다학제적인 경계(내분비, 안과, 신경과)를 권고한다.

또한 본 연구는 두 가지 새로운 생물학적 제제(예: 테포투무맙, 벨리그로투그)를 사용하는 환자(MS 및 TED 모두에 대한 치료)에 대한 의문을 제기한다. 즉, anti-CD20 요법이 TED 치료에 사용되지만, 형질 세포를 보존하기 때문에 자가항체 생성을 막지는 못할 수 있다는 점을 언급한다. 저자들은 의뢰 편향(referral bias)과 회고적 연구라는 특성이 일반화 가능성을 제한할 수 있다고 결론지었으나, 본 연구의 결과는 이 특정 환자군에 대한 연장된 모니터링이 반드시 필요함을 시사한다.