Automated Computational Screening of Temperature-Dependent Cannabinoid Solubility in Industrially Relevant Processing Solvents and Lipid Carrier Oils

Immagina di cercare di sciogliere un pezzo di caramella ostinato in un bicchiere d'acqua. Sai che non funzionerà bene, quindi provi a sostituire l'acqua con qualcos'altro, come una soda calda o un goccio d'olio. Nel mondo della chimica, questa è la lotta quotidiana di chi lavora con i cannabinoidi — i composti attivi presenti nelle piante di cannabis. Queste molecole sono come gocce d'olio che odiano l'acqua; sono "lipofile", il che significa che amano i grassi ma respingono l'acqua. Questo le rende incredibilmente difficili da estrarre dalle piante, purificare o trasformare in medicinali che il tuo corpo possa effettivamente assorbire. Gli scienziati chiamano questo il "problema della solubilità". Per risolverlo, i ricercatori devono solitamente mescolare e accoppiare diversi liquidi (solventi) e riscaldarli, un processo che può richiedere un'eternità e costare una fortuna se devi testare ogni singola combinazione a mano in un laboratorio.

È qui che entra in gioco un nuovo tipo di lavoro investigativo digitale. Invece di mescolare sostanze chimiche in becher, gli scienziati possono ora utilizzare potenti programmi informatici per simulare il comportamento di queste molecole. Immaginalo come il motore fisico di un videogioco: dici al computer, "Ecco una molecola di cannabinoide, e questo è un flacone di olio o alcol. Cosa succede se lo scaldo?". Il computer elabora i numeri basandosi sulle leggi della termodinamica per prevedere se la molecola si scioglierà, quanto si scioglierà e come la temperatura cambierà le carte in tavola. Questo articolo riguarda l'esecuzione di tale simulazione su scala massiccia per vedere quali liquidi siano i migliori "partner di dissoluzione" per diversi tipi di cannabinoidi.

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La caccia digitale alla solubilità

In questo studio, un team di ricercatori della Standard Seed Corporation e dei suoi collaboratori ha deciso di saltare il lavoro sporco in laboratorio e andare direttamente al computer. Volevano sapere esattamente quanto bene 19 diversi cannabinoidi si scioglierebbero in 18 liquidi differenti, che spaziano dai comuni solventi industriali agli oli che potresti trovare nella tua cucina. Non si sono limitati a osservare la temperatura ambiente; hanno simulato il processo a tre temperature specifiche: 0°C (273,15 K), 25°C (298,15 K) e 50°C (323,15 K).

Per farlo, hanno utilizzato uno strumento sofisticato chiamato SolProp, sviluppato dal MIT. Immagina SolProp come uno chef super intelligente che ha assaggiato ogni possibile combinazione di ingredienti della storia. Tu gli dai la "ricetta" (la struttura chimica del cannabinoide e del solvente) e lui prevede il "gusto" (la solubilità) senza che tu debba mai cucinare un singolo piatto. Il team ha eseguito questa simulazione 1.026 volte per generare un enorme dataset di previsioni.

Cosa ha scoperto il computer

I risultati sono stati sorprendentemente chiari, quasi come una mappa che mostra i migliori percorsi per un viaggio on the road.

1. Il fattore calore
Il risultato più costante è stato che il calore è la chiave. In ogni singolo scenario simulato dal computer, l'aumento della temperatura migliorava la dissoluzione dei cannabinoidi. Che si trattasse di una goccia di alcol o di un cucchiaio di olio, le molecole erano più disposte a mescolarsi quando le cose erano calde. Ciò suggerisce che il processo di dissoluzione di questi composti "consuma" calore (un processo endotermico), il che è in linea con quanto già sappiamo di fisica. Ad esempio, la simulazione ha previsto che la solubilità del CBD in olio MCT passasse da -0,05 alle temperature di congelamento a +1,18 a temperatura ambiente, fino a ben +2,23 a 50°C.

2. Lo scontro tra solventi
Non tutti i liquidi sono uguali. Il computer ha identificato una gerarchia chiara:

• I Vincitori: I solventi polari come DMSO, l'acetone e gli alcoli (etanolo, isopropanolo, metanolo) sono stati i campioni. Hanno scomposto i cannabinoidi nel modo più efficace. Il DMSO, in particolare, ha mostrato i valori di solubilità previsti più alti, raggiungendo punte di +4,27 per certi composti a 50°C.
• I Perdenti: Gli idrocarburi non polari come esano, eptano e butano sono stati molto meno efficaci. In molti casi, il computer ha previsto valori di solubilità negativi, il che significa che i cannabinoidi quasi non volevano sciogliersi in essi.
• Gli oli da cucina: I risultati per gli oli vettori sono stati un mix variabile. L'olio MCT, l'olio di cocco e il burro hanno mostrato una solubilità da media a buona, il che corrisponde a ciò che l'industria del cannabis utilizza già nella vita reale. Tuttavia, la simulazione si è scontrata con un muro con l'olio di oliva e l'olio di sesamo. Il computer ha fornito numeri selvaggi e irrealistici (come una solubilità di +28,74 per il CBD nell'olio di oliva o -151,21 nel sesamo). Gli autori ammettono che questo è un glitch del modello, probabilmente perché questi oli complessi sono troppo complicati da gestire accuratamente per l'attuale software.

3. Acido vs Neutro
Lo studio ha anche esaminato la forma delle molecole. Hanno scoperto che i cannabinoidi "acidi" (quelli con un gruppo acido carbossilico attaccato, come l'THCA) si scioglievano leggermente meglio dei loro cugini "neutri" (come il THC o il CBD regolari). Il computer suggerisce che questo accade perché il gruppo acido agisce come un magnete, aiutando la molecola ad attaccarsi con più forza ai solventi polari.

4. Il mistero dei gemelli
Uno dei risultati più interessanti ha riguardato l'HHC (esaidrocannabinolo), un composto semisintetico. Esistono diverse versioni, o "stereoisomeri", di HHC (9(R)-HHC, 9(S)-HHC e iso-HHC). Potresti pensare che le loro minuscole differenze nella forma 3D cambino il modo in cui si sciolgono, ma la simulazione ha mostato che sono praticamente identici. In acetone a 0°C, i loro valori di solubilità previsti erano +1,62, +1,62 e +1,54. Il computer suggerisce che, per la solubilità, le piccole torsioni nella forma della molecola contano meno dei gruppi chimici ad essa attaccati.

Perché questo è importante (e cosa non è)

Questo articolo non sostiene di aver risolto definitivamente il problema della solubità. Gli autori sottolineano con cautela che si tratta di simulazioni, non di esperimenti fisici. Non hanno mescolato sostanze chimiche in un laboratorio per provare che questi numeri siano reali al 100%. Tuttavia, i risultati si allineano bene con quanto gli scienziati hanno osservato in precedenti esperimenti con solventi comuni come DMSO e alcoli.

Lo studio suggerisce che questo tipo di "screening automatizzato" è uno strumento potente per il futuro. Invece di passare mesi a testare ogni possibile liquido in un laboratorio, le aziende possono usare questi modelli informatici per restringere il campo ai candidati migliori in primo luogo. Aiuta a capire quali solventi siano migliori per l'estrazione dei cannabinoidi, quali siano buoni per la produzione di medicinali e come la temperatura influenzi l'intero processo.

Sebbene il modello non sia ancora perfetto — specialmente quando si tratta di oli da cucina complessi come l'olio di oliva — esso fornisce un enorme dataset dipendente dalla temperatura che prima non esisteva. È una tabella di marcia digitale che aiuta i ricercatori a navigare nel complicato mondo della chimica dei cannabinoidi, risparmiando tempo e risorse prima ancora di mettere piede in un laboratorio.