No relevant cognitive sequelae one year after STN-DBS in patients with GBA1-PD - subanalysis of a prospective cohort study

Sintesi Tecnica: Assenza di sequelae cognitive rilevanti un anno dopo STN-DBS in pazienti con GBA1-PD

Problematica
Le mutazioni eterozigoti nel gene GBA rappresentano il fattore di rischio genetico più comune per la malattia di Parkinson (PD), essendo responsabili del 3–4% dei casi. La PD associata a GBA (GBA1-PD) è spesso caratterizzata da un fenotipo più aggressivo, che include un esordio più precoce, una progressione più rapida e un rischio elevato di compromissione cognitiva e demenza. Sebbene la stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (STN-DBS) offra benefici motori sostenuti, persiste la preoccupazione riguardo alla sua sicurezza cognitiva in questo specifico sottogruppo genetico. Analisi precedenti hanno suggerito che i pazienti con GBA1-PD potrebbero sperimentare un declino cognitivo postoperatorio accelerato dopo STN-DBS, alimentando il dibattito sul fatto che la procedura amplifichi la vulnerabilità legata al genotipo o rifletta semplicemente il decorso naturale della malattia. Al contrario, studi longitudinali recenti hanno messo in discussione l'esistenza di un effetto cognitivo specifico della DBS in questa popolazione. Gli autori hanno mirato a investigare l'influenza delle varianti eterozigoti di GBA1 sugli esiti cognitivi un anno dopo la STN-DBS bilaterale, utilizzando una coorte prospettica con una fenotipizzazione completa per affrontare i limiti metodologici delle precedenti analisi composite.

Metodologia
Questo studio è una subanalisi di uno studio di coorte prospettico (NCT03982953) condotto presso la Charité – Universitätsmedizin Berlin. La coorte includeva pazienti con diagnosi confermata di PD sottoposti a STN-DBS bilaterale. Lo screening genetico ha previsto un approccio in tre fasi: test dei "hot spot" di LRRK2, sequenziamento di GBA e sequenziamento di pannello esteso o sequenziamento dell'intero genoma, se indicato.

• Selezione della Coorte: Da 62 pazienti reclutati, 57 sono stati sottoposti a intervento chirurgico. Sei pazienti sono stati identificati con varianti eterozigoti di GBA1 (GBA1-PD). Questi sei pazienti sono stati accoppiati 1:1 con pazienti con PD non portatori (nc-PD) tramite propensity score matching.
• Criteri di Accoppiamento: L'accoppiamento si è basato su tre fattori di rischio stabiliti per il declino cognitivo: età basale, cognizione globale (punteggio MoCA) e gravità della malattia (MDS-UPDRS III MedOFF).
• Valutazioni: I partecipanti sono stati sottoposti a valutazioni complete preoperatorie e di follow-up a un anno (1yFU). Queste includevano:
  • Cliniche: Sintomi motori e non motori (MDS-UPDRS I-IV), qualità della vita (PDQ-39), apatia (SAS) e depressione (BDI-II).
  • Neuropsicologiche: La Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e una batteria estesa su tablet (CANTAB Connect™) che valuta attenzione, memoria, funzione esecutiva e cognizione sociale.
  • Biomarcatori e Imaging: Livelli nel liquor (CSF) di TAU e Beta-Amiloide, NfL e CRP nel siero ematico, e volumetria MRI del nucleo della base di Meynert (NBM).
  • Perioperatorie: Profondità della sedazione, durata dell'intervento e screening per il delirium postoperatorio (POD).
• Analisi Statistica: Il propensity score matching (1:1 nearest-neighbor) è stato utilizzato per generare il dataset accoppiato. Le variazioni pre- e postoperatorie sono state analizzate utilizzando i test Wilcoxon signed-rank, mentre i confronti tra i gruppi sono stati eseguiti tramite test Mann-Whitney U.

Risultati Chiave

• Demografia e Baseline: I sei pazienti GBA1-PD presentavano una durata della malattia significativamente più breve (6,2 vs 11,8 anni) e punteggi di apatia basale più elevati rispetto ai rispettivi nc-PD accoppiati. Tuttavia, i punteggi MoCA basali e le altre gravità motorie/non motorie erano comparabili tra i gruppi.
• Esiti Motori: Entrambi i gruppi hanno dimostrato un miglioramento motorio significativo e una riduzione della dose giornaliera equivalente di Levodopa (LEDD) a 1yFU, senza differenze significative tra i gruppi.
• Cognizione Globale: Nessuno dei due gruppi ha mostrato un declino significativo della funzione cognitiva globale (MoCA) dal baseline a 1yFU. Non vi sono state differenze significative nei punteggi MoCA tra i gruppi GBA1-PD e nc-PD al follow-up.
• Cognizione per Dominio:
  • Al baseline, i pazienti GBA1-PD hanno ottenuto prestazioni peggiori nel compito di spaziatura all'indietro dello Spatial Span (SSP) (memoria visiva e di lavoro) rispetto ai nc-PD.
  • A 1yFU, i pazienti GBA1-PD hanno commesso più errori ripetitivi nel compito di Spatial Working Memory (SWM) (memoria visiva e strategia).
  • Solo il gruppo nc-PD ha mostrato un miglioramento significativo nella performance di multitasking (Multitasking Task, MTT) nel tempo; il gruppo GBA1-PD non ha mostrato questo specifico miglioramento, sebbene le differenze tra i gruppi al follow-up non fossero statisticamente significative.
• Sicurezza e Fattori Perioperatori: Nessuno dei pazienti GBA1-PD ha sviluppato delirium postoperatorio (POD), nonostante un'incidenza del 37% nella coorte complessiva. Interessante notare che il gruppo GBA1-PD ha avuto una durata dell'intervento di impianto degli elettrodi significativamente più breve rispetto al gruppo nc-PD.
• Correlazione Genotipo-Fenotipo: Non è stata osservata alcuna chiara correlazione tra la gravità della variante GBA1 (ad esempio, missense vs frameshift) e gli esiti cognitivi. Ad esempio, un paziente con una variante benigna ha ottenuto prestazioni scarse, mentre un paziente con una potenziale mutazione frameshift severa ha mostrato un miglioramento cognitivo.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori concludono che la presenza di una variante eterozigota di GBA1 non è un forte predittore dell'esito cognitivo globale un anno dopo la STN-DBS, indipendentemente dalla severità della variante. I dati suggeriscono che i pazienti con GBA1-PD non sperimentano un declino cognitivo globale accelerato attribuibile alla chirurgia entro il primo anno.

Lo studio evidenzia che, sebbene i pazienti GBA1-PD possano esibire deficit specifici nei domini della memoria visiva e di lavoro rispetto ai non portatori, tali deficit non si traducono necessariamente in una peggiore traiettoria cognitiva globale post-DBS. Gli autori osservano che i punteggi MoCA basali, combinati con la performance della memoria visiva/di lavoro (SSP backward span), sembrano essere predittori della performance cognitiva più promettenti rispetto allo stato GBA1 stesso.

Il documento riconosce esplicitamente i propri limiti, principalmente la dimensione ridotta del campione (n=6 per gruppo), che rende i risultati esplorativi. Gli autori avvertono che le loro conclusioni si applicano specificamente ai pazienti con PD che soddisfano i criteri di inclusione per la chirurgia STN-DBS. Essi sottolineano che sono necessari dataset più ampi, multi-centro e con un follow-up prolungato per chiarire appieno l'interazione tra le varianti GBA1, altri fattori di rischio e gli esiti cognitivi a lungo termine dopo la DBS.