No relevant cognitive sequelae one year after STN-DBS in patients with GBA1-PD - subanalysis of a prospective cohort study

기술 요약: GBA1-PD 환자의 STN-DBS 1년 후 유의미한 인지적 후유증 없음

문제 제기
GBA 유전자의 이형 접합 변이는 파킨슨병(PD)의 가장 흔한 유전적 위험 인자로, 전체 사례의 3~4%를 차지한다. GBA-관련 PD(GBA1-PD)는 조기 발병, 빠른 진행, 인지 기능 저하 및 치매 위험 증가를 포함한 더 공격적인 표현형을 특징으로 하는 경우가 많다. 시상하핵 심부 뇌 자극술(STN-DBS)은 지속적인 운동 이점을 제공하지만, 이 특정 유전적 하위 그룹에 대한 인지적 안전성에 대해서는 지속적인 우려가 존재한다. 이전의 분석들은 GBA1-PD 환자들이 STN-DBS 이후 가속화된 수술 후 인지 저하를 경험할 수 있음을 시사했으며, 이는 해당 절차가 유전자형 관련 취약성을 증폭시키는 것인지 아니면 단순히 질병의 자연 경과를 반영하는 것인지에 대한 논쟁을 불러일으켰다. 반대로, 최근의 종단적 연구들은 이 인구 집단에서 DBS 특이적인 인지 효과의 존재에 의문을 제기했다. 저자들은 기존의 복합 분석들이 가진 방법론적 한계를 해결하기 위해 포괄적인 표현형 분석을 활용한 전향적 코호트를 사용하여, 양측 STN-DBS 1년 후 인지 결과에 미치는 이형 접합 GBA1 변이의 영향을 조사하고자 하였다.

방법론
본 연구는 베를린 샤리테 대학교 병원(Charité – Universitätsmedizin Berlin)에서 수행된 전향적 코호트 연구(NCT03982953)의 하위 분석이다. 코호트는 양측 STN-DBS를 받은 확진된 PD 환자들을 포함하였다. 유전적 스크리닝은 LRBB2 핫스팟 테스트, GBA 시퀀싱, 그리고 필요한 경우 확장 패널 시퀀싱 또는 전장 유전체 시퀀싱을 포함하는 3단계 접근법을 사용하였다.

• 코호트 선택: 모집된 62명의 환자 중 57명이 수술을 받았다. 6명의 환자가 이형 접합 GBA1 변이(GBA1-PD)를 보유한 것으로 확인되었다. 이 6명의 환자는 성향 점수 매칭(propensity score matching)을 통해 비보유 PD 환자(nc-PD)와 1:1로 매칭되었다.
• 매칭 기준: 매칭은 인지 저하의 세 가지 기설정된 위험 요인인 기저 연령, 전반적 인지 기능(MoCA 점수), 질병 중증도(MDS-UPDRS III MedOFF)를 기준으로 이루어졌다.
• 평가: 참가자들은 종합적인 수술 전 평가와 1년 추적 관찰(1yFU) 평가를 받았다. 여기에는 다음 항목들이 포함되었다:
  • 임상: 운동 및 비운동 증상(MDS-UPDRS I-IV), 삶의 질(PDQ-39), 무감동(SAS), 우울증(BDI-II).
  • 신경심리: 몬트리올 인지 평가(MoCA) 및 주의력, 기억력, 실행 기능, 사회적 인지를 평가하는 광범위한 태블릿 기반 배터리(CANTENTAB Connect™).
  • 바이오마커 및 영상: CSF 내 TAU 및 아밀로이드 베타(Amyloid β) 수치, 혈청 NfL 및 CRP, 선삭 기저핵(NBM)의 MRI 부피 측정.
  • 주술기: 진정 깊이, 수술 시간, 수술 후 섬망(POD) 스크리닝.
• 통统计 분석: 성향 점수 매칭(1:1 최근접 이웃 방식)을 사용하여 매칭된 데이터셋을 생성하였다. 수술 전후 변화는 Wilcoxon 부호 순위 검정(Wilcoxon signed-rank tests)을 사용하여 분석하였고, 집단 간 비교에는 Mann-Whitney U 검정을 활용하였다.

주요 결과

• 인구통계 및 기저 상태: 6명의 GBA1-PD 환자는 매칭된 nc-PD 환자들에 비해 질병 기간이 유의하게 짧았으며(6.2 vs 11.8년), 기저 무감동 점수가 높았다. 그러나 기저 MoCA 점수 및 기타 운동/비운동 중증도는 두 그룹 간에 유사했다.
• 운동 결과: 두 그룹 모두 1yFU에서 유의미한 운동 개선과 레보도파 등가 일일 용량(LEDD)의 감소를 보였으며, 그룹 간 유의미한 차이는 없었다.
• 전반적 인지 기능: 두 그룹 모두 기저 상태 대비 1yFU까지 전반적인 인지 기능(MoCA)의 유의미한 저하를 보이지 않았다. 추적 관찰 시 GBA1-PD 그룹과 nc-PD 그룹 간의 MoCA 점수 차이도 유의미하지 않았다.
• 영역별 인지 기능:
  • 기저 상태에서 GBA1-PD 환자들은 nc-PD에 비해 공간 스팬 역순(Spatial Span, SSP) 과제(시각 및 작업 기억) 수행 능력이 떨어졌다.
  • 1yFU에서 GBA1-PD 환자들은 공간 작업 기억(SWM) 과제(시각 기억 및 전략)에서 더 많은 반복 오류를 범했다.
  • nc-PD 그룹만이 시간이 지남에 따라 멀티태스킹 수행 능력(Multitasking Task, MTT)에서 유의미한 개선을 보였다. GBA1-PD 그룹은 이러한 특정 개선을 보이지 않았으나, 추적 관찰 시 두 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다.
• 안전성 및 주술기 요인: 전체 코호트에서 37%의 발생률에도 불구하고, GBA1-PD 환자 중 수술 후 섬망(POD)이 발생한 사례는 없었다. 흥ًا히, GBA1-PD 그룹은 nc-PD 그룹에 비해 리드 삽입 수술 시간이 유의하게 짧았다.
• 유전자형-표현형 상관관계: GBA1 변이의 중증도(예: 미스센스 변이 vs 프레임시프트 변이)와 인지 결과 사이의 명확한 상관관계는 관찰되지 않았다. 예를 들어, 양성 변이를 가진 환자가 낮은 수행력을 보인 반면, 잠재적으로 심각한 프레임시프트 변이를 가진 환자는 인지 기능이 개선되기도 했다.

의의 및 주장
저자들은 이형 접합 GBA1 변이의 존재가 변이의 중증도와 관계없이, STN-DBS 1년 후 전반적인 인지 결과의 강력한 예측 인자가 아니라고 결론지었다. 데이터는 GBA1-PD 환자가 수술 후 첫 1년 동안 수술에 의한 가속화된 전반적 인지 저하를 경험하지 않는다는 것을 시사한다.

본 연구는 GBA1-PD 환자들이 시각 및 작업 기억 영역에서 특정 결함을 보일 수 있지만, 이러한 결함이 반드시 수술 후 더 나쁜 전반적 인지 궤적으로 이어지는 것은 아니라는 점을 강조한다. 저자들은 기저 MoCA 점수를 시각/작업 기억 수행 능력(SSP 역순 스팬)과 결합하는 것이 GBA1 상태 자체보다 인지 결과의 더 유망한 예측 인자로 보인다고 언급하였다.

논문은 제한 사항을 명시적으로 인정하였는데, 주로 표본 크기가 작다는 점(n=6 per group)이며, 이로 인해 본 결과는 탐색적 성격을 띤다. 저자들은 본 결론이 STN-DBS 수술 적응증을 충족하는 PD 환자들에게만 적용된다는 점을 주의시킨다. 또한, GBA1 변이, 기타 위험 요인, 그리고 DBS 이후의 장기적 인지 결과 사이의 상호작용을 완전히 규명하기 위해서는 더 큰 규모의 다기관 통합 데이터셋과 연장된 추적 관찰이 필요함을 강조하였다.