Breaking the Barrier: Pro-inflammatory Stool from Infants with CHD Triggers Barrier Dysfunction within Intestinal Organoids

La connessione Cuore-Intestino: Una storia di due mondi

Immaginate il vostro corpo come una città frenetica. Il cuore è la centrale elettrica centrale, che pompa energia (sangue) in ogni quartiere. L'intestino è l'enorme impianto di lavorazione, dove il cibo viene scomposto e i nutrienti assorbiti. Di solito, questi due distretti operano senza intoppi, ma a volte una crisi alla centrale elettrica causa il caos nell'impianto di lavorazione. Questa è la storia dei bambini nati con la cardiopatia congenita (CHD). I loro cuori hanno bisogno di un grande lavoro di riparazione, che spesso coinvolge una macchina temporanea chiamata bypass cardiopolmonare (CPB) che sostituisce il lavoro del cuore e dei polmoni mentre i chirurghi riparano il motore.

Sebbene questo intervento salvi la vita, spesso lascia l'impianto di lavorazione dell'intestino in uno stato di confusione. Le "pareti" dell'intestino, che normalmente tengono fuori le cose nocive e dentro quelle buone, iniziano a sgretolarsi. Gli scienziati chiamano questo fenomeno "disfunzione della barriera". Per capire perché accada, i ricercatori devono sbirciare dentro l'intestino senza dover effettivamente tagliare un bambino. Entra in scena l' "organoide". Pensate a un organoide come a un piccolo modello 3D di un intestino, fatto con i Lego, coltivato da cellule in laboratorio. Questi mini-intestini hanno una proprietà speciale: possono essere capovolti. Normalmente, l' "interno" (dove va il cibo) è rivolto verso il centro, ma gli scienziati possono capovolgerli in modo che l' "interno" sia rivolto verso il mondo esterno. Ciò consente ai ricercatori di versare diverse sostanze direttamente sulla superficie dell'intestino per vedere come reagisce, agendo come una cucina sperimentale sicura e in miniatura per il corpo umano.

L'esperimento: Testare il "succo intestinale"

In questo studio, un team di scienziati dell'Università del Centro Medico del Nebraska ha deciso di utilizzare questi intestini Lego capovolti per indagare cosa accade dopo l'intervento al cuore. Volevano sapere: la cacca (feci) di un neonato che ha appena subito un intervento al cuore è tossica per il rivestimento intestinale?

Per scoprirlo, hanno raccolto campioni di feci da due diversi bambini. Un bambino aveva una cardiopatia congenita ed è stato sottoposto all'intervento al cuore con la macchina per il bypass. L'altro bambino non aveva cardiopatie ed è stato sottoposto a un diverso intervento, non correlato al cuore. Il team ha prelevato campioni da entrambi i bambini prima e dopo le operazioni. Hanno poi trasformato questi campioni di feci in un liquido "soprannatante" — essenzialmente il succo spremuto dalla cacca, che contiene tutte le minuscole batteri, sostanze chimiche e segnali che galleggiano nell'ambiente.

Successivamente, hanno preso i loro piccoli intestini di maiale capovolti (poiché gli intestini di maiale sono molto simili a quelli umani) e li hanno immersi in questi diversi succhi per tre giorni. Hanno trattato gli intestini come un esperimento scientifico, esponendoli al succo pre-operatorio e al succolo post-operatorio sia del bambino con l'intervento al cuore che del bambino sano.

Cosa hanno scoperto: L'intestino "permeabile"

I risultati sono stati sorprendenti. Quando i piccoli intestini sono stati esposti al succo fecale post-operatorio del bambino con l'intervento al cuore, hanno iniziato a sfaldarsi.

Per prima cosa, gli scienziati hanno esaminato i "sigillanti" che tengono insieme le cellule intestinali. Immaginate che le cellule intestinali siano come mattoni in un muro, e il sigillante tra di esse sia una colla speciale chiamata giunzioni serrate (tight junctions). Lo studio ha scoperto che il succo post-operatorio ha causato un cambiamento nella ricetta della colla. Nello specifico, ha aumentato un tipo di colla (Claudina-2) che è nota per creare buchi o "perdite" nel muro, alterando allo stesso tempo un altro tipo di colla (Claudina-3) che di solito mantiene il muro stretto. Il risultato? Un muro che non è più sicuro, permettendo a cose che non dovrebbero passare di filtrare attraverso di esso.

In secondo luogo, hanno osservato i "lavoratori" all'interno delle cellule intestinali. Questi lavoratori, chiamati enterociti, sono responsabili dell'assorbimento dei nutrienti. Un indicatore chiave per questi lavoratori sani è una proteina chiamata FABP2. Negli intestini esposti al succo del paziente con l'intervento al cuore, la quantità di FABP2 è diminuita significativamente. Era come se i lavoratori fossero stati feriti o fossero fuggiti dall'edificio, lasciando l'intestino incapace di svolgere il proprio lavoro correttamente.

Il colpevole: Un segnale chimico fuori controllo

Ma perché è successo? Gli scienziati sono andati più a fondo nella composizione chimica del succo fecale. Hanno scoperto che il feci post-operatorio del bambino con l'intervento al cuore era un disastro "pro-infiammatorio". Era pieno di batteri cattivi e alti livelli di una sostanza chimica chiamata Prostaglandina E2 (PGE2), che agisce come un forte allarme per l'infiammazione. Allo stesso tempo, mancava delle "cose buone" — gli acidi grassi a catena corta (SCFA) che di solito nutrono le cellule intestinali e le mantengono calme.

Lo studio suggerisce che questo specifico cocktail chimico, in particolare l'ondata di PGE2, è ciò che ha scatenato il danno. Quando le cellule intestinali sono state esposte a questo ambiente ad alta concentrazione di PGE2, il loro sistema di segnalazione interna si è confuso. Le cellule hanno iniziato a produrre più dell'enzima che crea la PGE2 (PTGES) e meno dell'enzima che la scompone (15-PGDH). Si è creato un ciclo di feedback in cui l'intestino era essenzialmente sommerso dai propri segnali infiammatori. L' "allarme" (PGE2) suonava così forte che ha costretto le cellule a riorganizzare le proprie pareti e, infine, a ferire se stesse.

La conclusione

Questa ricerca suggerisce che la cacca di un neonato dopo un intervento al cuore non è solo un rifiuto; è una miscela potente di segnali che può danneggiare attivamente il rivestimento intestinale. Lo studio non si è limitato a scoprire che l'intestino si ammala; ha mostrato come si ammala: rimodellando le sue giunzioni serrate e venendo sopraffatto da sostanze chimiche infiammatorie come la PGE2.

Sebbene questo studio abbia utilizzato il campione fecale di un singolo bambino per ogni gruppo (il che significa che i risultati sono un forte indizio ma richiedono ulteriori test con molti più bambini), fornisce un nuovo e potente modo per studiare questo problema. Utilizzando questi intestini Lego "rivoltati", gli scienziati hanno ora uno strumento per testare esattamente quali batteri o sostanze chimiche siano i veri cattivi. Ciò potrebbe portare in futuro a nuovi trattamenti — forse un probiotico speciale o un farmaco che blocchi quel forte allarme della PGE2 — per mantenere le pareti intestinali forti e sicure per i bambini che si riprendono da un intervento al cuore.