Fibrinogen as a Driver of Oxidative Stress and Apoptosis in the Fetal Brain After Maternal Influenza

Il sistema di allarme del corpo e l'ospite non invitato

Immaginate il vostro corpo come una città frenetica e tecnologicamente avanzata. Quando un virus come l'influenza invade, le forze di sicurezza della città — il vostro sistema immunitario — suonano l'allarme. Rilasciano un'ondata di segnali di emergenza e costruiscono barricate per combattere l'infezione. Questo è un bene; vi mantiene al sicuro. Ma a volte, questo sistema di allarme diventa un po' troppo rumoroso, creando una tempesta di infiammazione che può accidentalmente traboccare in luoghi dove non dovrebbe, come il cervello in via di sviluppo di un bambino nel grembo materno. Questo è il mondo dell'Attivazione Immunitaria Materna (MIA), un campo della scienza che studia come la malattia di una madre durante la gravidanza possa cambiare il modo in cui il cervello del suo bambino cresce.

Per comprendere questo articolo, è necessario conoscere alcuni protagonisti chiave. In primo luogo, c'è il fibrinogeno, una proteina presente nel sangue che agisce come una squadra edile. Quando vi tagliate, il fibrinogeno corre sul posto per costruire un coagulo e fermare l'emorragia. Di solito, rimane all'interno dei vasi sanguigni. Ma se le "pareti" di questi vasi diventano permeabili a causa dell'infiammazione, il fibrinogeno può fuoriuscire nei tessuti cerebrali, dove non dovrebbe stare. Una volta lì, si trasforma in fibrina, una sostanza appiccicosa e simile a una rete. In secondo luogo, ci sono la microglia, le guardie giurate del cervello. Esse pattugliano il cervello, pulendo i rifiuti e combattendo gli invasori. Quando vedono qualcosa di strano come la fibrina, si arrabbiano e iniziano a urlare, rilasciando sostanze chimiche che possono essere dannose. Infine, c'è lo stress ossidativo, che è come un processo di ruggine all'interno delle cellule. Quando la microglia si eccita troppo, produce troppa "ruggine" (specie reattive dell'ossigeno), che può danneggiare le cellule delicate, inclusi i blocchi da costruzione del cervello, noti come progenitori neurali. Gli scienziati si preoccupano di questo perché, se questi blocchi da costruzione vengono danneggiati o distrutti, ciò potrebbe portare a problemi di sviluppo a lungo termine per il bambino.

La storia del cervello che perde e delle guardie arrabbiate

In questo studio, i ricercatori dell'Università dell'Illinois volevano vedere esattamente cosa succede quando un topo incinta prende l'influenza. Non hanno guardato solo la madre; hanno guardato nel profondo dei cervelli in via di sviluppo dei piccoli per vedere se la malattia della madre avesse causato problemi ai piccoli.

L'allestimento: un'epidemia di influenza nel grembo materno
Gli scienziati hanno somministrato a topi incinti un ceppo specifico di virus influenzale (H3N2 X31) e hanno aspettato una settimana. I risultati sono stati esattamente quelli che ci si aspetterebbe da una mamma malata: le madri hanno perso peso e i loro cuccioli erano più piccoli e leggeri del solito. Ciò ha confermato che l'infezione era reale e che stava stressando l'intero nucleo familiare, inclusa la placenta.

La perdita: il fibrinogeno trabocca
Successivamente, il team ha esaminato il cervello del piccolo. Hanno scoperto che accadeva qualcosa di interessante in un'area specifica chiamata zona subventricolare (SVZ), che è come un asilo nido dove nascono nuove cellule cerebrali. Nei cuccioli di madri infette, hanno visto molto fibrinogeno in giro per questo asilo nido. Era come se la "barriera emato-encefalica" (la recinzione di sicurezza che tiene le proteine del sangue fuori dal cervello) avesse un buco, lasciando che la squadra edile del sangue traboccasse nel cervello del bambino.

Ma non finisce qui. Hanno esaminato anche il talamo (una stazione di rilancio per le informazioni sensoriali) e il resto del cervello. Sebbene la quantità totale di fibrinogeno non cambiasse ovunque, hanno scoperto che le guardie giurate del cervello, la microglia, si attaccavano alla fibrinogeno come se fosse colla. Infatti, nei cuccioli infetti, queste guardie si erano radunate attorno alla fibrinogeno nella SVZ, nel talamo e in tutto l'emisfero cerebrale.

La ruggine: la microglia si arrabbia
Quando la microglia vede il fibrinogeno, non sta ferma a guardare; si attiva. I ricercatori hanno controllato una specifica proteina chiamata p47phox, che è come l'interruttore di "accensione" per una macchina che crea ruggine (stress ossidativo). Hanno scoperto che nei cuccioli infetti c'erano più microglia con questo interruttore di "accensione" attivato. Ciò suggerisce che la microglia fosse in uno stato di alta allerta, pronta a produrre ruggine dannosa. Per dimostrare questo legame, gli scienziati hanno preso cellule di microglia in una piastra, le hanno attaccate alla fibrina e hanno osservato che producevano più ruggine. Questo ha confermato che la sola fibrina è sufficiente a rendere queste cellule arrabbiate e ossidative.

La tragedia: i cuccioli maschi subiscono il colpo
Ecco dove la storia diventa un po' più specifica. I ricercatori si sono chiesti: se l'asilo nido del cervello è pieno di guardie arrabbiate che producono ruggine, i batteri del cervello (progenitori neurali) stanno morendo? Hanno cercato segni di morte cellulare (apoptosi).

I risultati hanno mostrato un modello chiaro: i cuccioli maschi erano molto più vulnerabili rispetto ai cuccioli femmine.

• Nei cuccioli maschi di madri infette, c'è stato un aumento significativo della morte cellulare, specialmente tra i progenitori SOX2+ (le cellule staminali che dovrebbero trasformarsi in nuovi neuroni).
• I cuccioli femmine, invece, non hanno mostrato lo stesso picco di morte cellulare. Sembravano essere protette.
• Interessantemente, i neuroni completamente formati (il prodotto finito) non stavano morendo; erano i blocchi da costruzione ad essere sotto attacco, e solo nei maschi.

L'esperimento del "E se..."
Per assicurarsi che non fosse solo una coincidenza, gli scienziati hanno fatto un test in una piastra di Petri. Hanno preso cellule di microglia, le hanno esposte alla fibrina (per renderle arrabbiate e ossidative) e poi hanno preso il liquido in cui nuotavano (il "mezzo condizionato"). Hanno versato questo liquido su una coltura di cellule progenitrici neurali. Il risultato? Le cellule progenitrici hanno iniziato a morire. Questo ha provato che la microglia arrabbiata, scatenata dalla fibrina, rilascia sostanze chimiche che sono tossiche per i blocchi da costruzione del cervello.

Cosa significa questo (e cosa non significa)

Quindi, cosa ha scoperto realmente questo articolo? Suggerisce una reazione a catena:

1. La mamma prende l'influenza.
2. La sua infiammazione rende permeabili i vasi sanguigni nel cervello del bambino.
3. Il fibrinogeno (una proteina del sangue) trabocca nel cervello.
4. La microglia (le guardie del cervello) afferra la fibrinogeno e si arrabbia, accendendo le sue macchine della "ruggine".
5. L'ambiente arrabbiato e ossidativo uccide i blocchi da costruzione del cervello del bambino (progenitori neurali).
6. Fondamentalmente, questo accade molto più spesso nei cuccioli maschi che nei cuoli femmine.

L'articolo fa attenzione a dire che essi suggeriscono questo meccanismo. Non hanno dimostrato che questo sia l'unico motivo per cui l'influenza potrebbe causare problemi, ma hanno fornito prove solide che il fibrinogeno e la microglia sono attori chiave in questo specifico tipo di danno. Hanno anche escluso alcune cose:

• Hanno scoperto che il numero totale di blocchi da costruzione del cervello non diminuiva immediatamente; le cellule stavano solo morendo più velocemente del solito nei maschi.
• Hanno scoperto che il danno non era ai neuroni completamente formati, ma specificamente alle cellule staminali in via di sviluppo.
• Hanno dimostrato che i cuccioli femmina erano sorprendentemente resilienti a questo specifico tipo di morte cellulare, anche se avevano la stessa permeabilità dei vasi sanguigni ed esposizione al fibrinogeno dei maschi.

In breve, questo studio dipinge un quadro vivido di come la malattia di una madre possa accidentalmente rivoltare il sistema di sicurezza del cervello del bambino contro i suoi stessi blocchi da costruzione, con i cuccioli maschi che pagano un prezzo più alto. È un promemoria del fatto che il cervello in via di sviluppo è un luogo delicato e che, a volte, le stesse cose destinate a proteggerci (come le cellule immunitarie) possono causare problemi quando vengono inviati i segnali sbagliati.