Prevalence of chloroquine and antifolate drug resistance markers in Plasmodium falciparum parasites in Rwanda, 2018

La malaria rimane una delle minacce più persistenti per la salute umana, in particolare nell'Africa subsahariana, dove la malattia toglie la vita a milioni di persone ogni anno. Per decenni, la lotta globale contro la malaria si è basata su un piccolo arsenale di medicinali per uccidere il parassita che causa l'illness. Tuttavia, il parassita è un avversario implacabile; evolve costantemente, sviluppando difese che rendono inutili questi farmaci. Questo fenomeno, noto come resistenza ai farmaci, non è un evento improvviso ma un cambiamento graduale nella composizione genetica della popolazione di parassiti. Quando un farmaco viene utilizzato massicciamente, agisce come un filtro, eliminando i parassiti vulnerabili e permettendo a quelli con specifiche mutazioni genetiche di sopravvivere e riprodursi. Con il tempo, l'intera popolazione viene dominata da questi ceppi resistenti, lasciando i medici senza un trattamento efficace. Per restare al passo con questa corsa agli armamenti biologici, gli scienziati devono monitorare costantemente il codice genetico dei parassiti che circolano in diverse regioni, cercando le specifiche mutazioni che segnalano che un farmaco sta perdendo il suo potere.

Nel 2018, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione al Ruanda, un paese con una complessa storia di politiche di trattamento della malaria. Per anni, la nazione aveva cambiato i suoi medicinali primari in risposta alla resistenza, passando dalla clorochina a una combinazione di amodiachina e sulfadoxine-pyrimethamina, e infine alle terapie combinate a base di artemisinina. Nonostante questi cambiamenti, la minaccia della resistenza non è mai scomparsa del tutto. Un team di scienziati dell'Istituto Svizzero di Medicina Tropicale e di Salute Pubblica e del Centro Biomedico del Ruanda si è posto l'obiettivo di mappare l'attuale panorama genetico del parassita della malaria in tre località specifiche: Masaka, nella capitale; Rukara, nell'est; e Bugarama, nell'ovest. Il loro obiettivo era determinare se i parassiti avessero sviluppato nuove difese contro i farmaci attualmente in uso, o se stessero tornando a uno stato in cui i medicinali più vecchi potessero funzionare di nuovo.

I ricercatori hanno raccolto campioni di sangue da pazienti infetti dal parassita in queste tre località. Hanno estratto il materiale genetico dalle macchie di sangue essiccato e hanno sequenziato geni specifici noti per essere responsabili della resistenza ai farmaci. Si sono concentrati su tre obiettivi genetici principali: un gene che determina la resistenza alla clorochina, e altri due che determinano la resistenza alla sulfadoxine-pyrimethamina. Leggendo il codice genetico, potevano identificare esattamente quali mutazioni fossero presenti e quanto fossero diffuse. Questa sorveglianza molecolare ha fornito un'istantanea delle difese del parassita in quel momento specifico, offrendo un quadro più chiaro rispetto alle sole osservazioni cliniche.

I risultati hanno rivelato una storia di lento e disomogeneo recupero per la clorochina. Questo farmaco era stato bandito in Ruanda da oltre un decennio e gli scienziati speravano che, senza la pressione del farmaco, i parassiti avrebbero naturalmente perso la loro resistenza e sarebbero tornati a uno stato di vulnerabilità. I dati hanno confermato questa tendenza, ma solo parzialmente. La mutazione che conferisce resistenza alla clorochina è stata trovata solo nel 10 percento di tutti i campioni raccolti nel paese. Più importante ancora, questa resistenza non era distribuita uniformemente. Appariva esclusivamente nel sito occidentale di Bugarama, dove affectava il 26 percento dei parassiti. Negli altri due siti, Masaka e Rukara, i parassiti erano completamente tornati al tipo selvatico (wild type), il che significa che erano nuovamente suscettibili alla clorochina. Ciò suggerisce che il paese sta lentamente recuperando la capacità di trattare la malaria con i farmaci più vecchi, ma il processo è incompleto e varia significativamente da una regione all'altra.

Tuttavia, la situazione con altri farmaci era molto più preoccupante. I ricercatori hanno esaminato i geni responsabili della resistenza alla sulfadoxine-pyrimethamina, un farmaco che era stato rimosso dal regime di trattamento nazionale nel 2008. Nonostante l'assenza del farmaco dal sistema di trattamento da dieci anni, i marcatori genetici della resistenza rimanevano allarmanti. Le mutazioni che proteggono il parassita da questo farmaco erano presenti in quasi tutti i campioni. Nello specifico, le mutazioni che creano una combinazione "quintupla" di resistenza erano presenti nell'84 percento dei parassiti, e una combinazione "sestupla" ancora più complessa è stata trovata nel 50 percento. Ancora più preoccupante era la presenza di una mutazione altamente resistente nota come I164L. Questa specifica mutazione, che rende il parassita estremamente difficile da uccidere, è stata trovata nel 16 percento dei campioni totali, ma era concentrata nei siti orientali e centrali, apparendo nel 28 percento dei campioni a Rukara e nel 25 percento a Masaka.

Lo studio ha anche scoperto un'interazione affascinante tra i parassiti e l'attuale trattamento standard, una combinazione di artemether e lumefantrina. I ricercatori hanno notato che i parassiti che portano le nuove mutazioni per la resistenza parziale all'artemisinina erano quasi sempre quelli che avevano perso la loro resistenza alla clorochina. In altre parole, i parassiti che sopravvivevano all'attuale trattamento erano quelli che erano tornati a un tipo selvatico per il gene della clorochina. Ciò suggerisce che l'attuale regime farmacologico potrebbe involontariamente selezionare questi specifici parassiti, favorendo quelli che sono meno suscettibili alla componente lumefantrina del trattamento. Questa dinamica implica che i farmaci stessi usati per trattare la malattia stanno plasmando il futuro genetico della popolazione di parassiti in modi inaspettati.

La persistenza di questi marcatori di resistenza, in particolare della mutazione altamente resistente I164L, nonostante l'assenza del farmaco che originariamente li aveva selezionati, presenta un enigma. I ricercatori hanno considerato diverse possibilità. Hanno notato che il farmaco potrebbe essere usato illegalmente, ma hanno ritenuto improbabile che questa fosse la causa primaria. Hanno anche considerato che un altro comune medicinale, il cotrimossazolo, usato per trattare altre infezioni, potrebbe esercitare una pressione simile, ma la natura specifica delle mutazioni non si allineava pienamente con questa teoria. La spiegazione più plausibile, supportata dalla distribuzione geografica delle mutazioni, è che i parassiti resistenti siano importati dai paesi vicini. La mutazione è stata trovata nelle regioni orientali e centrali, che giacciono lungo le principali rotte di viaggio da Uganda e Tanzania, nazioni in cui questa specifica resistenza sta crescendo. Al contrario, il sito occidentale, che confina con la Repubblica Democratica del Congo e il Burundi, non mostrava segni di questa mutazione, suggerendo un diverso flusso di parassiti attraverso i confini.

Lo studio conclude che, mentre il Ruanda sta vedendo un lento e parziale ritorno alla suscettibilità ai farmaci per la clorochina, il panorama per altri trattamenti rimane precario. L'alta prevalenza di marcatori di resistenza alla sulfadoxine-pyrimethamina, inclusa la pericolosa mutazione I164L, indica che queste difese genetiche sono profondamente radicate e probabilmente si diffondono attraverso il movimento transfrontaliero. I ricercatori sottolineano che il monitoraggio continuo è essenziale. Il patrimonio genetico del parassita della malaria non è statico; è un bersaglio mobile che risponde alle politiche di trattamento, all'uso dei farmaci e al movimento umano. Senza una sorveglianza vigilante, i progressi fatti nel controllo della malaria potrebbero essere rapidamente erosi dalla diffusione silenziosa di questi ceppi resistenti. I dati del 2018 servono come una linea di base critica, evidenziando la necessità di osservare attentamente mentre il parassita continua a evolversi in risposta agli strumenti che l'umanità usa per combatterlo.