Prevalence of chloroquine and antifolate drug resistance markers in Plasmodium falciparum parasites in Rwanda, 2018

Le paludisme demeure l'une des menaces les plus persistantes pour la santé humaine, particulièrement en Afrique subsaharienne, où la maladie coûte des millions de vies chaque année. Depuis des décennies, la lutte mondiale contre le paludisme repose sur un arsenal restreint de médicaments destinés à tuer le parasite qui cause la maladie. Cependant, le parasite est un adversaire acharné ; il évolue constamment, développant des défenses qui rendent ces médicaments inutiles. Ce phénomène, connu sous le nom de résistance aux médicaments, n'est pas un événement soudain mais un changement graduel de la composition génétique de la population de parasites. Lorsqu'un médicament est utilisé massivement, il agit comme un filtre, éliminant les parasites vulnérables tout en permettant à ceux possédant des mutations génétiques spécifiques de survivre et de se reproduire. Avec le temps, l'ensemble de la population est dominé par ces souches résistantes, laissant les médecins sans traitement efficace. Pour rester en tête de cette course aux armements biologique, les scientifiques doivent constamment surveiller le code génétique des parasites circulant dans différentes régions, à la recherche des mutations spécifiques qui signalent qu'un médicament perd de son efficacité.

En 2018, des chercheurs ont porté leur attention sur le Rwanda, un pays doté d'une histoire complexe en matière de politiques de traitement du paludisme. Pendant des années, la nation a modifié ses principaux médicaments en réponse à la résistance, passant de la chloroquine à une combinaison de amodiaquine et de sulfadoxine-pyriméthamine, puis enfin aux thérapies combinées à base d'artémisinine. Malgré ces changements, la menace de la résistance ne s'est jamais totalement dissipée. Une équipe de scientifiques de l'Institut suisse de médecine tropicale et de santé publique et du Centre biomédical du Rwanda s'est donné pour mission de cartographier le paysage génétique actuel du parasite du paludisme dans trois sites spécifiques : Masaka dans la capitale, Rukara dans l'est, et Bugarama dans l'ouest. Leur objectif était de déterminer si les parasites avaient développé de nouvelles défenses contre les médicaments actuellement utilisés, ou s'ils revenaient à un état où les médicaments plus anciens pourraient de nouveau être efficaces.

Les chercheurs ont collecté des échantillons de sang auprès de patients infectés par le parasite dans ces trois sites. Ils ont extrait le matériel génétique des taches de sang séché et ont séquencé des gènes spécifiques connus pour être responsables de la résistance aux médicaments. Ils se sont concentrés sur trois cibles génétiques principales : un gène qui détermine la résistance à la chloroquine, et deux autres qui déterminent la résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine. En lisant le code génétique, ils pouvaient identifier précisément quelles mutations étaient présentes et à quel point elles étaient répandues. Cette surveillance moléculaire a fourni un instantané des défenses du parasite à ce moment précis, offrant une image plus claire que les seules observations cliniques.

Les résultats ont révélé une histoire de rétablissement lent et inégal concernant la chloroquine. Ce médicament avait été interdit au Rwanda depuis plus d'une décennie, et les scientifiques espéraient qu'en l'absence de la pression du médicament, les parasites perdraient naturellement leur résistance et reviendraient à un état de vulnérabilité. Les données ont confirmé cette tendance, mais seulement partiellement. La mutation qui confère la résistance à la chloroquine n'a été trouvée que dans 10 % de tous les échantillons collectés à travers le pays. Plus important encore, cette résistance n'était pas répartie uniformément. Elle apparaissait exclusivement dans le site occidental de Bugarama, où elle affectait 26 % des parasites. Dans les deux autres localités, Masaka et Rukara, les parasites étaient complètement revenus au type sauvage, ce qui signifie qu'ils étaient de nouveau sensibles à la chloroquine. Cela suggère que le pays récupère lentement sa capacité à traiter le paludisme avec des médicaments plus anciens, mais que le processus est incomplet et varie considérablement d'une région à l'autre.

Cependant, la situation avec d'autres médicaments était beaucoup plus préoccupante. Les chercheurs ont examiné les gènes responsables de la résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine, un médicament qui avait été retiré du régime national de traitement en 2008. Malgré l'absence du médicament dans le système de traitement pendant dix ans, les marqueurs génétiques de résistance restaient alarmants. Les mutations qui protègent le parasite de ce médicament étaient présentes dans presque tous les échantillons. Plus précisément, les mutations qui créent une combinaison de résistance « quintuple » étaient présentes dans 84 % des parasites, et une combinaison « sextuple » encore plus complexe était présente dans 50 % d'entre eux. Plus inquiétant encore était la présence d'une mutation hautement résistante connue sous le nom de I164L. Cette mutation spécifique, qui rend le parasite extrêmement difficile à tuer, a été trouvée dans 16 % des échantillons totaux, mais elle était concentrée dans les sites orientaux et centraux, apparaissant dans 28 % des échantillons à Rukara et 25 % à Masaka.

L'étude a également mis en lumière une interaction fascinante entre les parasites et le traitement standard actuel, une combinaison d'artéméthère et de luméfantrine. Les chercheurs ont remarqué que les parasites porteurs des nouvelles mutations de résistance partielle à l'artémisinine étaient presque toujours ceux qui avaient perdu leur résistance à la chloroquine. En d'autres termes, les parasites qui survivaient au traitement actuel étaient ceux qui étaient revenus à un type sauvage pour le gène de la chloroquine. Cela suggère que le régime médicamenteux actuel pourrait involontairement sélectionner ces parasites spécifiques, favorisant ceux qui sont moins sensibles à la composante luméfantrine du traitement. Cette dynamique implique que les médicaments mêmes utilisés pour traiter la maladie façonnent la structure génétique de la population de parasites de manière inattendue.

La persistance de ces marqueurs de résistance, particulièrement la mutation I164L hautement résistante, malgré l'absence du médicament qui les avait initialement sélectionnés, présente un casse-tête. Les chercheurs ont envisagé plusieurs possibilités. Ils ont noté que le médicament pourrait être utilisé illégalement, mais ils ont jugé cela peu probable comme moteur principal. Ils ont également envisagé qu'un autre médicament courant, le cotrimoxazole, utilisé pour traiter d'autres infections, puisse exercer une pression similaire, mais la nature spécifique des mutations ne correspondait pas pleinement à cette théorie. L'explication la plus plausible, soutenue par la distribution géographique des mutations, est que les parasites résistants sont importés de pays voisins. La mutation a été trouvée dans les régions orientales et centrales, qui se situent le long des principales routes de voyage vers l'Ouganda et la Tanzanie, des nations où cette résistance spécifique est connue pour être en hausse. En revanche, le site ouest, qui borde la République démocratique du Congo et le Burundi, ne montrait aucun signe de cette mutation, suggérant un flux différent de parasites à travers les frontières.

L'étude conclut que, bien que le Rwanda voie un retour lent et partiel de la sensibilité aux médicaments pour la chloroquine, le paysage pour les autres traitements reste précaire. La haute prévalence des marqueurs de résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine, y compris la dangereuse mutation I164L, indique que ces défenses génétiques sont profondément ancrées et probablement propagées par les mouvements transfrontaliers. Les chercheurs soulignent qu'une surveillance continue est essentielle. La composition génétique du parasite du paludisme n'est pas statique ; c'est une cible mouvante qui répond aux politiques de traitement, à l'utilisation des médicaments et aux mouvements humains. Sans une surveillance vigilante, les progrès accomplis dans la lutte contre le paludisme pourraient être rapidement érodés par la propagation silencieuse de ces souches résistantes. Les données de 2018 servent de base critique, soulignant la nécessité de surveiller de près alors que le parasite continue d'évoluer en réponse aux outils que l'humanité utilise pour le combattre.