A Triple-Action Nanoplatform for Retinal Neovascularization: Penetrating Ocular Barriers, Blocking Angiogenesis and Fibrosis, and Restoring Mitophagy
Questo studio presenta una piattaforma di nanoparticelle ibrida cRGD/siYAP/MEL che tratta efficacemente la neovascolarizzazione retinica penetrando le barriere oculari per consegnare YAP1-siRNA, sopprimendo così l'angiogenesi e la fibrosi attraverso il ripristino della mitofagia, la riduzione delle ROS e la modulazione del fenotipo microgliale.
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L'occhio umano è un organo delicato, protetto da una serie di barriere naturali che tengono fuori le sostanze nocive consentendo al contempo il passaggio della luce. Per i pazienti che soffrono di malattie retiniche, in cui nuovi e fragili vasi sanguigni crescono anormalmente danneggiando la vista, queste stesse barriere spesso bloccano proprio i medicinali destinati a guarirli. Gli attuali trattamenti richiedono solitamente ripetute iniezioni invasive direttamente nell'occhio, un processo che è doloroso, costoso e comporta rischi di infezione. Inoltre, questi trattamenti affrontano spesso solo un aspetto della malattia, come l'arresto della crescita dei vasi sanguigni, lasciando però dietro di sé altri processi dannosi come la cicatrizzazione dei tessuti e l'infiammazione. Gli scienziati cercano da tempo un modo per somministrare una terapia che possa attraversare queste pareti protettive, colpire le aree specifiche danneggiate e risolvere più problemi contemporaneamente senza causare danni al resto del corpo.
In uno studio recente, i ricercatori della Chongqing Medical University in Cina hanno sviluppato un nuovo tipo di sistema di consegna microscopico progettato per risolvere esattamente questi problemi. Hanno creato una minuscola particella ibrida che agisce come un corriere intelligente, capace di scivolare oltre le difese dell'occhio e trovare i punti precisi in cui si stanno formando vasi sanguigni anormali. Questo sistema è costruito fondendo due diversi tipi di strutture biologiche: i liposomi, ovvero bolle artificiali fatte di grasso che possono trasportare medicinali, ed gli esosomi, che sono bolle naturali rilasciate dalle cellule immunitarie che il corpo riconosce come sicure. Combinando la stabilità della bolla artificiale con la capacità naturale della bolla delle cellule immunitarie di individuare l'infiammazione, i ricercatori hanno creato un veicolo in grado di viaggiare attraverso l'occhio e consegnare un'istruzione genetica specifica direttamente alle cellule malate.
Il carico trasportato da questo minuscolo veicolo è un insieme di istruzioni progettate per silenziare una specifica proteina chiamata YAP1. Negli occhi sani, questa proteina aiuta le cellule a crescere e a ripararsi, ma negli occhi malati diventa iperattiva e guida la formazione di nuovi vasi sanguigni fragili e infiltranti, nonché l'accumulo di tessuto cicatriziale. I ricercatori hanno caricato le loro particelle ibride con una molecola che disattiva il gene di questa proteina. Per garantire che le particelle vadano esattamente dove necessario, hanno attaccato alla superficie un piccolo tag molecolare che funge da chiave, che si adatta solo alle serrature presenti sulla superficie dei vasi sanguigni anormali. Ciò consente al trattamento di ignorare i tessuti sani e concentrarsi interamente sulle aree danneggiate.
Quando i ricercatori hanno testato questo sistema in laboratorio, hanno scoperto che le particelle erano straordinariamente efficaci nell'entrare nelle cellule bersaglio. In esperimenti utilizzando cellule retiniche umane, le particelle hanno consegnato con successo il loro carico genetico, il che ha portato a un drastico calo dei livelli della proteina YAP1. Di conseguenza, le cellule hanno smesso di moltiplicarsi rapidamente e i segnali che causano la crescita e la perdita di fluidi dei vasi sanguigni sono stati spenti. Il trattamento ha anche ridotto la produzione di molecole nocive che causano infiammazione e cicatrizzazione. Fondamentalmente, lo studio ha dimostrato che, spegnendo questa proteina, le cellule sono state in grado di ripulire le proprie centrali energetiche interne danneggiate, note come mitocondri. Poiché queste centrali, quando sono rotte, rilasciano scarti tossici che alimentano l'infiammazione, ripristinando la capacità della cellula di rimuovere questi scarti, il trattamento ha aiutato a calmare l'intero ambiente intorno ai vasi sanguigni.
I ricercatori si sono poi spostati verso test su topi con una condizione che imita la malattia retinica umana. Hanno somministrato il trattamento tramite gocce oculari, un metodo non invasivo che è molto più confortevole per i pazienti rispetto alle iniezioni. I risultati sono stati sorprendenti. Le particelle ibride hanno attraversato con successo le barriere protettive dell'occhio e si sono accumulate negli strati interni della retina dove stavano crescendo i vasi sanguigni anormali. Nei topi trattati, la dimensione delle reti di vasi sanguigni anormali è stata significativamente ridotta e le aree della retina che erano prive di sangue hanno mostrato segni di recupero. Il trattamento ha anche prevenuto la formazione di tessuto cicatriziale e ridotto la perdita di fluidi dai vasi sanguigni, che è una delle principali cause di perdita della vista.
Oltre a fermare il danno fisico, il trattamento sembra aver cambiato il comportamento delle cellule immunitarie che vivono all'interno dell'occhio. Nello stato malato, queste cellule immunitarie diventano aggressive e rilasciano sostanze chimiche che peggiorano la condizione. Tuttavia, dopo il trattamento, queste cellule si sono spostate verso uno stato più calmo e di guarigione. Ciò suggerisce che la terapia non si limita a fermare la progressione della malattia, ma aiuta attivamente il sistema immunitario dell'occhio a riparare il danno. I ricercatori hanno anche controllato la sicurezza e hanno scoperto che il trattamento non ha causato danni al fegato, ai reni o ad altri organi, né ha causato irritazioni o variazioni di pressione all'interno dell'occhio stesso.
Questo lavoro rappresenta un passo avanti significativo in come potremmo trattare le malattie oculari complesse in futuro. Combinando la capacità di targeting di un tag molecolare specifico con l'istinto di ricerca naturale delle cellule immunitarie, i ricercatori hanno creato una piattaforma in grado di consegnare potenti terapie genetiche senza la necessità di interventi chirurgici invasivi. Sebbene siano necessari ulteriori test prima che questo approccio possa essere utilizzato nelle persone, lo studio dimostra che è possibile progettare un trattamento che penetri l'occhio, colpisca la malattia con precisione e ripristini l'equilibrio naturale dell'occhio, offrendo una nuova, promettente direzione per preservare la vista.
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