A Triple-Action Nanoplatform for Retinal Neovascularization: Penetrating Ocular Barriers, Blocking Angiogenesis and Fibrosis, and Restoring Mitophagy
本研究提出了一种 cRGD/siYAP/MEL 杂化纳米颗粒平台，该平台通过穿透眼部屏障递送 YAP1-siRNA，从而通过恢复线粒体自噬、减少活性氧（ROS）以及调节小胶质细胞表型，有效治疗视网膜新生血管。
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人类的眼睛是一个脆弱的器官，受到一系列天然屏障的保护，这些屏障既能阻挡有害物质，又允许光线通过。对于患有视网膜疾病（即异常生长出脆弱新血管并损害视力的疾病）的患者来说，这些相同的屏障往往会阻挡旨在治愈疾病的药物。目前的治疗方法通常需要直接向眼内进行重复性的侵入性注射，这一过程既痛苦、昂贵，又带有感染风险。此外，这些治疗往往只能解决疾病的一个方面，例如停止血管生长，却留下了其他破坏性过程，如组织瘢痕形成和炎症。科学家们长期以来一直寻求一种能够穿透这些保护壁垒、针对特定受损区域、并在不对身体其他部分造成伤害的情况下同时解决多个问题的疗法。
在最近的一项研究中，来自中国重庆医科大学的研究人员开发了一种新型微型递送系统，旨在解决这些难题。他们创造了一种微小的混合颗粒，充当智能快递员，能够穿过眼睛的防御系统，并精准定位异常血管形成的特定位置。该系统是通过融合两种不同类型的生物结构构建而成的：脂质体（由脂肪制成的、可以携带药物的人造气泡）和外泌体（由免疫细胞释放的、人体认为安全的天然气泡）。通过将人造气泡的稳定性与免疫细胞气泡寻找炎症的天然能力相结合，研究人员创造了一种可以穿行于眼部并向病变细胞直接传递特定遗传指令的载体。
这个微型载体携带的货物是一套旨在使名为 YAP1 的特定蛋白质失活的指令。在健康的眼睛中，这种蛋白质有助于细胞生长和修复；但在病变的眼睛中，它会变得过度活跃，驱动新血管的形成以及瘢痕组织的堆积。研究人员在这些混合颗粒中装载了一种能够关闭该蛋白质基因的分子。为了确保颗粒准确到达所需之处，他们在表面附着了一个微小的分子标签，它就像一把钥匙，只匹配存在于异常血管表面的锁。这使得治疗能够忽略健康组织，而完全专注于受损区域。
当研究人员在实验室中测试这一系统时，他们发现这些颗粒在进入目标细胞方面表现得极其出色。在利用人类视网膜细胞进行的实验中，颗粒成功传递了其遗传货物，导致 YAP1 蛋白水平大幅下降。结果，细胞停止了快速增殖，并关闭了导致血管生长和渗漏的信号。该治疗还减少了导致炎症和瘢痕形成的有害分子的产生。至关重要的是，研究表明，通过关闭这种蛋白质，细胞能够清理自身受损的内部“动力工厂”——即线粒体。当这些动力工厂损坏时，它们会释放出加剧炎症的毒性废物；通过恢复细胞清除这些废物的能力，该治疗有助于平复血管周围的整个环境。
随后，研究人员在患有模拟人类视网膜疾病的实验小鼠身上进行了测试。他们采用滴眼液的方式施用治疗，这种非侵入性的方法比注射方式让患者感到舒适得多。结果令人瞩目。混合颗粒成功穿过了眼睛的保护屏障，并在异常血管生长的视网膜内层聚集。在接受治疗的小鼠中，异常血管网络的规模显著缩小，且视网膜中因缺血而受损的区域显示出恢复迹象。该治疗还防止了瘢痕组织的形成，并减少了血管中的液体渗漏，而这正是导致视力丧失的主要原因。
除了阻止物理损伤外，该治疗似乎还改变了居住在眼内的免疫细胞的行为。在疾病状态下，这些免疫细胞变得具有攻击性，并释放出使病情恶化的化学物质。然而，在治疗后，这些细胞转向了一种更平静、更具修复性的状态。这表明，该疗法不仅能阻止疾病进展，还能积极帮助眼睛自身的免疫系统进行修复。研究人员还检查了安全性，发现该治疗对肝脏、肾脏或其他器官均无害，也不会引起眼内炎症或压力变化。
这项工作代表了我们未来如何治疗复杂眼科疾病的重要一步。通过将特定分子标签的靶向能力与免疫细胞的天然趋向性相结合，研究人员创造了一个无需侵入性手术即可传递强大遗传疗法的平台。虽然在应用于人类之前还需要更多的测试，但这项研究证明，设计一种能够渗透眼睛、精准靶向疾病并恢复眼睛自然平衡的疗法是可能的，这为保护视力提供了充满希望的新方向。
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