A novel Gorilla-derived oncolytic Adenovirus with natural selective replication in lung cancer cells
Questo studio identifica l'adenovirus derivato dal gorilla GRAd32 come un vettore oncolitico naturalmente selettivo per il tumore al polmone, che è stato ulteriormente ottimizzato nella piattaforma chimerica GRAd32Fk25 con infettività potenziata e la capacità di esprimere anticorpi terapeutici anti-HER3 pur mantenendo la sicurezza nelle cellule normali.
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Il trattamento del cancro si è a lungo basato sull'idea di attaccare un tumore con un'arma che lasci indenni i tessuti sani. Un approccio promettente prevede l'uso di virus, che sono naturalmente bravi a infettare le cellule, ma che vengono ingegnerizzati o selezionati per colpire solo le cellule cancerose. Questi virus "oncolitici" agiscono infiltrandosi in un tumore, moltiplicandosi al suo interno e facendo scoppiare la cella per ucciderla. Questa distruzione fa molto di più che rimuovere la cella infetta; avvisa anche il sistema immunitario della presenza del cancro, aiutando potenzialmente il sistema immunitario a trovare e attaccare altre parti del tumore. Per decenni, gli scienziati hanno utilizzato principalmente virus derivati dal comune adenovirus umano, un tipo di virus che causa lievi infezioni respiratorie. Tuttavia, poiché moltissime persone sono già state esposte a questo virus umano, i loro sistemi immunitari spesso riconoscono e distruggono il trattamento prima che possa raggiungere il tumore. Ciò ha spinto i ricercatori a cercare virus provenienti da altri animali che potrebbero essere invisibili alle difese immunitarie umane e comportarsi diversamente all'interno dei nostri corpi.
Un team di ricercatori dall'Italia ha rivolto la propria attenzione a un gruppo di virus presenti nei gorilla. Hanno scoperto che questi virus dei gorilla appartengono a due famiglie distinte con comportamenti molto diversi. Una famiglia, che chiamano Gruppo B, agisce in modo molto simile al virus umano: infetta e si moltiplica sia nelle cellule cancerose che in quelle sane. L'altra famiglia, il Gruppo C, contiene un virus specifico, GRAd32, che si comporta in modo sorprendentemente selettivo. Questo virus entra in determinate cellule del polmone cancerose e si moltiplica rapidamente, distruggendole, ma incontra un vicolo cieco quando tenta di entrare nelle cellule polmonari sane, fallendo nella replicazione e non causando alcun danno. Questa capacità naturale di distinguere tra tessuto malato e sano è rara e altamente preziosa, poiché elimina la necessità di complesse modifiche genetiche che spesso indeboliscono altri virus.
Per rendere questo virus selettivo ancora più efficace, gli scienziati volevano ampliarne la portata. Sebbene GRAd32 fosse eccellente nel uccidere alcuni tipi di cancro al polmone, faceva fatica a infettare altre linee cellulari cancerose. I ricercatori sospettavano che ciò fosse dovuto al fatto che il virus utilizzava una specifica "chiave" sulla sua superficie, chiamata pomello della fibra, per sbloccare la porta della cellula, e che quella chiave non si adattasse a tutte le serrature presenti su diverse cellule cancerose. Decisero quindi di scambiare questa chiave. Presero il pomello della fibra dal virus meno selettivo del Gruppo B e lo attaccarono al corpo del virus selettivo del Gruppo C. Il risultato fu un nuovo virus ibrido. Questa chimera poteva entrare in una gamma più ampia di cellule cancerose, comprese quelle che il virus originale non poteva toccare, pur rifiutandosi di moltiplicarsi nelle cellule sane. La modifica ha ampliato con successo la capacità del virus di trovare e distruggere i tumori senza perdere il suo profilo di sicurezza.
I ricercatori hanno poi portato questo virus ibrido un passo oltre, trasformandolo in una fabbrica per un potente farmaco antitumorale. Hanno inserito le istruzioni genetiche per un anticorpo specifico, una proteina progettata per bloccare un recettore chiamato HER3, che aiuta molti tumori a crescere e a resistere al trattamento. Normalmente, i medici devono iniettare questi anticorpi nel flusso sanguigno del paziente, dove circolano ovunque, causando potenzialmente effetti collaterali. Inserendo le istruzioni all'interno del virus, gli scienziati hanno garantito che l'anticorpo venisse prodotto solo all'interno delle cellule cancerose infettate dal virus. Quando il virus entrava in una cellula tumorale, iniziava a produrre questo anticorpo, che lavorava localmente per interrompere i segnali di crescita del tumore. Il team ha confermato che l'anticorpo prodotto dal virus era pienamente funzionale, capace di legarsi al suo bersaglio e di bloccare i percorsi chimici che i tumori usano per sopravvivere.
Questo lavoro suggerisce una nuova strada per la terapia del cancro. I ricercatori hanno scoperto che il virus dei gorilla non solo uccide direttamente le cellule, ma fornisce anche un farmaco mirato esattamente dove è necessario, evitando al contempo i tessuti sani che di solito soffrono di effetti collaterali. Hanno inoltre notato che, poiché questo virus proviene da un gorilla, è improbabile che la maggior parte delle persone abbia un'immunità preesistente contro di esso, il che potrebbe consentire di somministrarlo attraverso il flusso sanguigno più facilmente rispetto agli attuali trattamenti. Sebbene lo studio sia stato condotto su colture cellulari e non ancora su pazienti, i risultati dimostrano che questi virus dei gorilla sono una piattaforma versatile. Offrono un modo per combinare il potere di uccisione diretta di un virus con la precisione della moderna terapia anticorpale, creando un'arma a doppia azione che è naturalmente selettiva e potenzialmente più sicura per l'uso sistemico.
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