A novel Gorilla-derived oncolytic Adenovirus with natural selective replication in lung cancer cells
Este estudio identifica al adenovirus derivado de gorila GRAd32 como un vector oncolítico naturalmente selectivo para el cáncer de pulmón, el cual fue optimizado posteriormente en una plataforma quimérica GRAd32Fk25 con infectividad mejorada y la capacidad de expresar anticuerpos anti-HER3 terapéuticos manteniendo la seguridad en células normales.
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El tratamiento contra el cáncer ha dependido durante mucho tiempo de la idea de atacar un tumor con un arma que deje intacto el tejido sano. Un enfoque prometedor implica el uso de virus, que son naturalmente buenos infectando células, pero que son modificados o seleccionados para atacar únicamente las células cancerosas. Estos virus "oncolíticos" funcionan infiltrándose en un tumor, multiplicándose dentro de este y rompiendo la célula para destruirla. Esta destrucción hace más que solo eliminar la célula infectada; también alerta al sistema inmunológico del cuerpo sobre la presencia del cáncer, ayudando potencialmente a que el sistema inmunológico encuentre y ataque otras partes del tumor. Durante décadas, los científicos han utilizado principalmente virus derivados del adenovirus humano común, un tipo de virus que causa infecciones respiratorias leves. Sin embargo, debido a que muchas personas ya han estado expuestas a este virus humano, sus sistemas inmunológicos suelen reconocer y destruir el tratamiento antes de que pueda llegar al tumor. Esto ha llevado a los investigadores a buscar virus de otros animales que podrían ser invisibles para las defensas inmunológicas humanas y que se comporten de manera diferente dentro de nuestros cuerpos.
Un equipo de investigadores de Italia ha centrado su atención en un grupo de virus que se encuentran en los gorilas. Descubrieron que estos virus de gorila pertenecen a dos familias distintas con comportamientos muy diferentes. Una familia, a la que llaman Grupo B, actúa de forma muy similar al virus humano: infecta y se multiplica tanto en células cancerosas como en células sanas. La otra familia, el Grupo C, contiene un virus específico, el GRAd32, que se comporta de una manera sorprendentemente selectiva. Este virus entra en ciertas células de cáncer de pulmón y se multiplica rápidamente, destruyéndolas, pero llega a un callejón sin salida cuando intenta entrar en células pulmonares sanas, fallando en su replicación y no causando ningún daño. Esta capacidad natural para distinguir entre tejido enfermo y sano es rara y muy valiosa, ya que elimina la necesidad de complejas modificaciones genéticas que a menudo debilitan a otros virus.
Para hacer que este virus selectivo fuera aún más efectivo, los científicos quisieron ampliar su alcance. Si bien el GRAd32 era excelente para matar algunos tipos de cáncer de pulmón, tenía dificultades para infectar otras líneas de células cancerosas. Los investigadores sospechaban que esto se debía a que el virus utilizaba una "llave" específica en su superficie, llamada perilla de fibra, para abrir la puerta de la célula, y que esa llave no encajaba en todas las cerraduras presentes en las diferentes células cancerosas. Decidieron intercambiar esta llave. Tomaron la perilla de fibra del virus menos selectivo del Grupo B y la unieron al cuerpo del virus selectivo del Grupo C. El resultado fue un nuevo virus híbrido. Este quimera podía entrar en una variedad más amplia de células cancerosas, incluyendo aquellas que el virus original no podía tocar, manteniendo al mismo tiempo su negativa a multiplicarse en células sanas. La modificación amplió con éxito la capacidad del virus para encontrar y destruir tumores sin perder su perfil de seguridad.
Los investigadores llevaron este virus híbrido un paso más allá, convirtiéndolo en una fábrica de un potente fármaco contra el cáncer. Insertaron las instrucciones genéticas para un anticuerpo específico, una proteína diseñada para bloquear un receptor llamado HER3 que ayuda a que muchos tumores crezcan y resistan el tratamiento. Normalmente, los médicos deben inyectar estos anticuerpos en el torrente sanguíneo del paciente, donde circulan por todas partes, lo que puede causar efectos secundarios. Al introducir las instrucciones dentro del virus, los científicos se aseguraron de que el anticuerpo solo se produjera dentro de las células cancerosas que el virus infectara. Cuando el virus entraba en una célula cancerosa, comenzaba a producir este anticuerpo, que luego actuaba localmente para detener las señales de crecimiento del cáncer. El equipo confirmó que el anticuerpo producido por el virus era plenamente funcional, capaz de unirse a su objetivo y detener las vías químicas que los tumores utilizan para sobrevivir.
Este trabajo sugiere un nuevo camino a seguir para la terapia contra el cáncer. Los investigadores descubrieron que el virus del gorila no solo mata células directamente, sino que también entrega un fármaco dirigido exactamente donde se necesita, todo ello evitando los tejidos sanos que suelen sufrir efectos secundarios. También observaron que, debido a que este virus proviene de un gorila, es poco probable que la mayoría de las personas tengan inmunidad preexistente contra él, lo que podría permitir que se administre a través del torrente sanguíneo con mayor facilidad que los tratamientos actuales. Aunque el estudio se realizó en cultivos celulares y aún no en pacientes, los hallazgos demuestran que estos virus de gorila son una plataforma versátil. Ofrecen una forma de combinar el poder de muerte directa de un virus con la precisión de la terapia de anticuerpos moderna, creando un arma de doble acción que es naturalmente selectiva y potencialmente más segura para su uso sistémico.
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