Focused ultrasound enhances intratumoral penetration of a PSMA-targeted antibody in a murine prostate cancer model

I trattamenti contro il cancro che si affidano agli anticorpi sono tra gli strumenti più promettenti della medicina moderna. Si tratta di grandi proteine specializzate, progettate per cercare e legarsi a marcatori specifici sulla superficie delle cellule cancerose, etichettandole efficacemente per la distruzione da parte del sistema immunitario del corpo o per consegnare un carico tossico direttamente al tumore. Tuttavia, mentre questi farmaci funzionano bene per i cancro che circola nel sangue, spesso faticano a raggiungere i loro bersagli quando la malattia è racchiusa in un ammasso solido di tessuto. I tumori solidi non sono solo sacchi di cellule cattive; sono strutture dense e densamente compattate con un'alta pressione interna e una fitta rete fibrosa che agisce come una barriera fisica. Questo ambiente spinge i fluidi verso l'esterno e blocca le grandi molecole dal derivare in profondità, il che significa che anche l'anticorpo più potente potrebbe rimanere bloccato sulla superficie di un tumore, incapace di penetrare nel nucleo dove è più necessario.

I ricercatori della Seoul National University e dei suoi ospedali affiliati hanno indagato su un modo per rompere questa barriera usando il suono. Si sono concentrati sul cancro alla prostata, una malattia comune in cui le cellule portano tipicamente una specifica proteina sulla loro superficie chiamata antigene di membrana specifico della prostata, o PSMA. Questa proteina funge da bersaglio perfetto per un anticorpo su misura noto come HuJ591. Il team si è posto una domanda semplice: se avessero potuto usare l'ultrasuono focalizzato, una tecnica che dirige le onde sonore in un punto preciso in profondità nel corpo senza incidere la pelle, avrebbero potuto aprire temporaneamente le difese del tumore per lasciar entrare l'anticorpo? Il loro lavoro suggerisce che la risposta è sì, e che questo metodo non solo aiuta il farmaco a entrare, ma lo mantiene lì per molto più tempo.

Per testare questa idea, gli scienziati hanno prima dovuto creare la propria versione dell'anticorpo. Hanno ingegnerizzato una forma umanizzata di HuJ591 in un ambiente di laboratorio, assicurandosi che fosse pura e capace di legarsi saldamente alla proteina PSMA. Hanno confermato che l'anticorpo funzionava esattamente come previsto testandolo contro cellule di cancro alla prostata in una capsula di Petri, mostrando che poteva agganciarsi al bersaglio con alta precisione. Con uno strumento affidabile in mano, si sono spostati su un modello vivente. Hanno fatto crescere tumori alla prostata nei topi, creando uno scenario in cui gli animali avevano due tumori: uno su ciascun lato del corpo. Questa configurazione ha permesso ai ricercatori di trattare un tumore con ultrasuoni focalizzati lasciando l'altro intatto, usando il lato non trattato come confronto diretto all'interno dello stesso animale.

L'esperimento è iniziato quando i topi hanno ricevuto un'iniezione dell'anticorpo, che era stato contrassegnato con un marcatore luminoso affinché i ricercatori potessero tracciarne il movimento. Immediatamente dopo l'iniezione, il team ha applicato l'ultrasuono focalizzato solo a uno dei due tumori. Le onde sonore sono state somministrate a una specifica intensità per una breve durata, un processo progettato per creare piccole aperture temporanee nei vasi sanguigni e nel denso tessuto che circonda le cellule tumorali senza causare danni. I ricercatori hanno poi osservato cosa accadeva nel corso delle due settimane successive. Utilizzando un sistema di telecamere altamente sensibile, hanno osservato che il tumore che aveva ricevuto il trattamento con ultrasuoni accumulava molta più parte dell'anticorpo luminoso rispetto a quello non trattato. La differenza era visibile quasi immediatamente e rimaneva significativa durante tutto il periodo di osservazione.

Guardando più da vicino il tessuto stesso, il team ha scoperto che le onde sonore avevano cambiato la distribuzione del farmaco. Nei tumori che non ricevevano ultrasuoni, l'anticorpo rimaneva per lo più vicino ai vasi sanguigni sui bordi esterni, fallendo nel raggiungere il centro. Al contrario, i tumori esposti alle onde sonore mostravano l'anticorpo che penetrava profondamente nel nucleo e si diffondeva uniformemente in tutto il tessuto. Non si trattava solo di far entrare più farmaco; si trattava anche di quanto tempo rimanesse lì. Quando i ricercatori hanno controllato i tumori quattordici giorni dopo, quelli non trattati avevano quasi del tutto eliminato l'anticorpo, ma i tumori trattati ne trattenevano ancora una quantità significativa. Questa ritenzione prolungata suggerisce che le onde sonore abbiano fatto di più del semplice spingere il farmaco all'interno; potrebbero aver alterato l'ambiente interno del tumore per trattenerlo più a lungo.

Per confermare queste osservazioni visive con dati numerici certi, gli scienziati hanno misurato l'effettiva quantità di anticorpo presente nel tessuto tumorale. I loro test hanno dimostrato che la concentrazione del farmaco nei tumori trattati con ultrasuoni era significativamente più alta rispetto ai tumori di controllo. Questi dati quantitativi corrispondevano alle immagini, provando che le onde sonore avevano consegnato con successo una dose maggiore di agente terapeutico direttamente nel sito della malattia. Lo studio ha anche esplorato come le onde sonore influenzassero la capacità dell'anticorpo di muoversi attraverso una sfera tridimensionale di cellule cancerose, che imita la struttura di un vero tumore. In questi modelli, le onde sonore aiutavano l'anticorpo a scendere più in profondo nel gruppo di cellule, mentre senza il suono, il farmaco rimaneva in gran parte sulla superficie.

I ricercatori hanno osservato che, sebbene i risultati siano incoraggianti, essi rappresentano una prova di concetto piuttosto che una cura finita. Lo studio ha dimostrato che il metodo di consegna funziona, ma non ha testato se questo aumento della consegna portasse effettivamente a una maggiore morte delle cellule cancerose o alla riduzione del tumore nei topi. Questa è la fase critica successiva. Inoltre, gli esperimenti sono stati condotti su un tipo specifico di linea cellulare cancerosa, e l'ambiente complesso di un tumore umano potrebbe presentare ulteriori sfide. Nonostante queste limitazioni, le scoperte offrono una via chiara da seguire. Dimostrando che l'ultrasuono focalizzato può modificare temporaneamente e in modo sicuro le barriere fisiche di un tumore solido, lo studio fornisce un modo potenziale per rendere molto più efficaci le terapie basate sugli anticorpi. Se questo approccio potrà essere perfezionato e testato in modelli più complessi, potrebbe eventualmente permettere ai medici di trattare tumori solidi difficili con dosi inferiori di farmaci, riducendo gli effetti collaterali e migliorando le probabilità di un esito positivo.