Focused ultrasound enhances intratumoral penetration of a PSMA-targeted antibody in a murine prostate cancer model
本研究表明，聚焦超声显著增强了在小鼠前列腺癌模型中靶向PSMA抗体的瘤内渗透与滞留，为提高抗体免疫疗法的疗效提供了一种极具前景的无创策略。
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依赖抗体的癌症治疗方法是现代医学中最具前景的工具之一。这些是经过特殊设计的、大型且专业化的蛋白质，旨在寻找并结合癌细胞表面的特定标记，从而有效地将它们标记出来，以便通过人体免疫系统进行破坏，或将有毒载荷直接递送到肿瘤处。然而，尽管这些药物对在血液中循环的癌症效果良好，但在面对被包裹在固体组织块中的疾病时，它们往往难以到达目标位置。实体瘤不仅仅是坏细胞的袋子；它们是致密、紧密堆积的结构，具有高内部压力和厚实的纤维网络，这就像一道物理屏障。这种环境会将液体向外推，并阻挡大分子深入内部，这意味着即使是最强大的抗体也可能卡在肿瘤表面，无法渗透到最需要它的核心区域。
首尔大学及其附属医院的研究人员研究了一种利用声音突破这一障碍的方法。他们将研究重点放在前列腺癌上，这是一种常见的疾病，其细胞通常在表面携带一种被称为前列腺特异性膜抗原（PSMA）的特定蛋白质。该蛋白质是定制抗体 HuJ591 的完美目标。研究团队提出了一个简单的问题：如果他们可以使用聚焦超声波——一种无需切割皮肤即可将声波导向体内精确位置的技术——是否可以暂时打开肿瘤的防御机制，让抗体进入？他们的工作表明，答案是肯定的，而且这种方法不仅有助于药物进入，还能让药物在其中停留更长的时间。
为了测试这个想法，科学家们首先必须创建他们自己版本的抗体。他们在实验室环境中工程化了一种人类化的 HuJ591，确保其纯度高且能够紧密结合 PSMA 蛋白质。他们通过在培养皿中针对前列腺癌细胞进行测试，确认了该抗体能完全按照预期工作，显示出它能以极高的精准度锁定目标。有了可靠的工具后，他们转向了活体模型。他们在小鼠身上培育了前列腺癌肿瘤，创造了一个场景，使动物身体两侧各有一个肿瘤。这种设置允许研究人员对其中一个肿瘤进行聚焦超声处理，同时让另一个保持原样，从而在同一只动物体内进行直接对比。
实验在小鼠接受抗体注射时开始，该抗体带有荧光标记，以便研究人员追踪其运动。注射完成后，团队立即对其中一个肿瘤施加了聚焦超声波。声波以特定的强度持续了一段时间，这一过程旨在创造微小的、暂时的开口，使血管和肿瘤细胞周围的致密组织产生缝隙，而不会造成损伤。研究人员随后观察了接下来的两周内发生了什么。通过使用高灵敏度的摄像系统，他们观察到，接受过声波处理的肿瘤比未处理的肿瘤积累了更多的荧光抗体。这种差异几乎是立即可见的，并在整个观察期内都保持显著。
通过对组织本身进行更深入的观察，团队发现声波改变了药物的分布。在未接受超声波处理的肿瘤中，抗体主要停留在靠近血管的外缘，未能到达中心。相比之下，暴露在声波下的肿瘤显示出抗体能够渗透到深层核心，并在整个组织中均匀分布。这不仅仅是进入更多药物的问题，还涉及药物停留的时间。当研究人员在十四天后检查肿瘤时，未处理的肿瘤大多已经排出了抗体，但经过处理的肿瘤仍保留了大量的抗体。这种持久的滞留表明，声波不仅仅是把药物推了进去，它们可能改变了肿瘤的内部环境，使其能够更长时间地留住治疗药物。
为了用确凿的数据证实这些视觉观察，科学家们测量了肿瘤组织中实际存在的抗体量。他们的测试表明，超声处理后的肿瘤中药物浓度明显高于对照组肿瘤。这些定量数据与图像相吻合，证明声波成功地将更高剂量的治疗剂直接输送到了疾病部位。研究还探讨了声波如何影响抗体在三维癌细胞球体中的移动能力，这种球体模拟了真实肿瘤的结构。在这些模型中，声波帮助抗体沉降到细胞簇的更深处，而在没有声波的情况下，药物主要停留在表面。
研究人员指出，虽然结果令人鼓舞，但这代表的是概念验证而非最终的治愈方案。该研究证明了这种递送方法是有效的，但并未测试这种增加的递送是否确实导致了更多的癌细胞死亡或肿瘤缩小。那是下一个关键步骤。此外，实验是在特定的癌细胞系上进行的，人类肿瘤的复杂环境可能会带来额外的挑战。尽管存在这些局限性，研究结果仍提供了一条清晰的前行路径。通过展示聚焦超声波可以暂时且安全地修改实体瘤的物理屏障，这项研究为提高抗体疗法的有效性提供了一种潜在方法。如果这种方法能够得到完善并在更复杂的模型中进行测试，它最终可能允许医生使用较低剂量的药物来治疗困难的实体瘤，在减少副作用的同时提高成功的机会。
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