Transient reduction of neuronal electrical activity replenishes energy levels and protects PARK2 patient- derived neurons against oxidative stress

Il cervello umano è una macchina di un consumo energetico implacabile. Sebbene rappresenti solo circa il due percento del peso corporeo, richiede una quota sproporzionata del combustibile che mangiamo per mantenere in comunicazione i suoi miliardi di cellule. I neuroni, le principali cellule di segnalazione del cervello, spendono una vasta quantità di questa energia semplicemente per mantenere la loro carica elettrica e scambiarsi segnali tra loro. Questa attività costante è essenziale per il pensiero e il movimento, ma comporta un costo. Quando l'apporto energetico del cervello vacilla, o quando la domanda di elettricità diventa troppo elevata, le cellule faticano a svolgere le altre attività di manutenzione vitali necessarie per rimanere sane. Questo squilibrio è un problema centrale nelle malattie neurodegenerative come il Parkinson, dove specifiche cellule cerebrali muoiono lentamente, lasciando i pazienti incapaci di controllare i propri movimenti. Per decenni, gli scienziati hanno cercato modi per aumentare le riserve energetiche del cervello o proteggere queste fragili cellule dallo stress della propria attività, ma trovare un metodo che funzioni senza interrompere le funzioni essenziali del cervello è rimasto elusivo.

Uno studio recente condotto da ricercatori del South Australian Health and Medical Research Institute e della Flinders University offre una nuova prospettiva su questo problema. Invece di cercare di costringere le cellule a produrre più energia, il team ha esplorato l'idea di concedere loro una pausa temporanea. Si sono posti una domanda semplice: se i neuroni potessero sospendere il loro firing elettrico per un breve periodo, risparmierebbero abbastanza energia da ripararsi e sopravvivere allo stress? Per testare questo, hanno fatto crescere cellule cerebrali umane in una piastra di laboratorio, creando una rete che imitasse il tipo specifico di neuroni che muoiono nella malattia di Parkinson. Queste cellule derivavano da cellule staminali prelevate sia da donatori sani che da pazienti con una nota mutazione genetica che causa il Parkinson a esordio precoce. I ricercatori hanno poi introdotto una combinazione di farmaci che hanno calmato delicatamente l'attività elettrica di questi neuroni, mettendoli di fatto in uno stato di riposo per un giorno.

I risultati sono stati sorprendenti. Quando ai neuroni è stato permesso di riposare, i loro livelli energetici interni, misurati come una molecola chiamata ATP, sono aumentati significativamente. Infatti, le cellule a riposo avevano il settantacinque per cento di energia in più disponibile rispetto a quelle che scambiano segnali costantemente. Questo aumento di energia non era solo un numero; si traduceva in una reale resilienza biologica. Le cellule a riposo erano in grado di gestire meglio gli stress tossici che di solito le uccidono. Quando i ricercatori hanno esposto le cellule al perossido di idrogeno, una sostanza chimica che imita il danno ossidativo osservato nell'invecchiamento e nelle malattie, i neuroni calmati sono sopravvissuti a tassi molto più elevati rispetto ai loro omologhi attivi. Lo studio ha anche dimostrato che questa pausa nell'attività ha aiutato i sistemi di smaltimento dei rifiuti interni delle cellule a funzionare meglio. I neuroni possiedano piccole strutture chiamate lisosomi che agiscono come centri di riciclaggio, decomponendo le parti danneggiate della cellula. Questi centri di riciclaggio richiedono energia per funzionare e, quando le cellule erano a riposo, questi centri diventavano più acidi e attivi, suggerendo che stessero eliminando i detriti in modo più efficiente.

Per garantire che questo effetto fosse realmente dovuto alla riduzione dell'attività elettrica e non solo a un effetto collaterale dei farmaci specifici utilizzati, il team ha impiegato un secondo metodo, completamente diverso. Hanno utilizzato una tecnica chiamata optogenetica, che consiste nell'inserire una proteina fotosensibile nei neuroni. Facendo risplendere una luce di un colore specifico su queste cellule, potevano ridurre l'attività elettrica dei neuroni senza utilizzare alcun prodotto chimico. Proprio come con i farmaci, far risplendere la luce per calmare le cellule ha causato il recupero dei loro livelli energetici. Ciò ha confermato che l'atto di ridurre il firing elettrico era la chiave per ripristinare le riserve di carburante della cellula. I ricercatori hanno poi cercato un modo per applicare questo reperto in modo più preciso. Hanno identificato canali specifici sulla superficie dei vulnerabili neuroni del Parkinson che controllano il loro firing elettrico. Bersagliando solo questi canali con una miscela personalizzata di farmaci, sono stati in grado di ottenere una riduzione dell'attività simile, sebbene leggermente più modesta, e un corrispondente aumento di energia. Questo approccio ha dimostrato che potrebbe essere possibile assistere le cellule specifiche che ne hanno bisogno senza silenziare l'intero cervello.

Lo studio ha affrontato anche le radici genetiche della malattia. I ricercatori hanno testato il loro metodo su neuroni portatori della mutazione PARK2, una comune causa genetica del Parkinson che rende le cellule particolarmente sensibili alla carenza di energia e allo stress ossidativo. Queste cellule mutate sono note per essere più deboli e più soggette a morire sotto stress. Tuttavia, quando i ricercatori hanno ridotto la loro attività elettrica, queste cellule vulnerabili sono diventate molto più robuste. Sono sopravvissute alle sfide tossiche che normalmente le avrebbero uccise e hanno mantenuto la loro capacità di rilasciare dopamina, il messaggero chimico che si perde nel Parkinson. Ciò suggerisce che la strategia del riposo temporaneo potrebbe essere efficace anche per i pazienti geneticamente più vulnerabili. I risultati indicano che le cellule cerebrali non sono solo vittime passive dell'esaurimento energetico; possono recuperare attivamente se ricevono un momento di tregua dal proprio lavoro incessante.

Sebbene questa ricerca sia ancora nelle fasi iniziali e sia stata testata solo su cellule umane cresciute in una piastra, essa punta verso un nuovo modo di pensare il trattamento. Le terapie attuali per il Parkinson si concentrano spesso sul sostituire la dopamina persa o sul ridurre i sintomi, ma non fermano la degenerazione sottostante delle cellule. Questo studio suggerisce che un approccio complementare potrebbe essere quello di dare ai neuroni rimanenti pause periodiche per ripristinare il loro equilibrio energetico. I ricercatori avvertono che un tale trattamento dovrebbe essere attentamente temporizzato e controllato, poiché spegnere completamente queste cellule peggiorerebbe i sintomi della malattia. Tuttavia, il concetto di una pausa terapeutica transitoria offre una promettente via per indagini future. Comprendendo che l'atto stesso di inviare segnali consuma l'energia necessaria per la sopravvivenza, gli scienziati potrebbero aver trovato un modo per aiutare le cellule cerebrali più vulnerabili a sopportare lo stress dell'invecchiamento e della malattia. Il percorso da seguire consiste nel perfezionare questi metodi per garantire che siano sicuri ed efficaci negli organismi viventi, ma l'idea centrale — che un momento di riposo può essere una potente forma di riparazione — è stata fermamente stabilita nel laboratorio.