Chitinase-1 inhibition attenuates airway hyperresponsiveness and type 2 airway inflammation in allergen-driven and TGF-β-driven murine models of airway remodeling
Questo studio dimostra che l'inibizione della Chitinasi-1 con la kasugamicina riduce l'iperreattività delle vie aeree e l'infiammazione di tipo 2 in molteplici modelli murini di rimodellamento delle vie aeree, identificando CHIT1 come un promettente bersaglio terapeutico nonostante la necessità di ulteriori ricerche per confermare il suo impatto sulla fibrosi strutturale.
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L'asma è spesso considerata un problema di respirazione, ma per molti pazienti il vero problema risiede più in profondamente nella struttura dei polmoni. Nel tempo, l'infiammazione cronica può causare l'ispessimento e l'irrigidimento delle vie aeree, un processo noto come rimodellamento. Questa cicatrizzazione rende difficile il libero flusso dell'aria e, cosa cruciale, rende il danno difficile da invertire. Sebbene gli attuali medicinali possano calmare il gonfiore e aprire le vie aeree temporaneamente, nessuno di essi è provato capace di fermare o annullare questo indurimento strutturale. Gli scienziati sospettano da tempo che una specifica famiglia di enzimi, che normalmente aiutano il corpo a scomporre i gusci esterni duri di funghi e insetti, possa giocare un ruolo nascosto in questa cicatrizzazione. Nei polmoni, questi enzimi possono talvolta entrare in un regime di iperattività, innescando segnali che dicono al corpo di depositare ulteriore tessuto cicatriziale. La domanda che i ricercatori si sono posti è se bloccare questi enzimi possa proteggere i polmoni dall'irrigidimento e dal restringimento.
In uno studio recente, scienziati dell'Università Yonsei in Corea del Sud hanno testato questa ipotesi utilizzando un farmaco specifico chiamato kasugamicina. Questa sostanza, originariamente nota come antibiotico agricolo, è stata recentemente scoperta capace di bloccare l'attività di uno di questi enzimi, chiamato chitinasi-1. I ricercatori volevano vedere se il blocco di questo enzima potesse migliorare la funzione delle vie aeree e ridurre l'infiammazione che porta alla cicatrizzazione. Non hanno esaminato solo un tipo di problema polmonare; hanno testato il farmaco in tre diversi scenari all'interno di topi. In uno scenario, i topi sono stati esposti agli acari della polvere domestica, un comune innesco per le allergie umane. Negli altri due scenari, i topi erano geneticamente programmati per produrre alti livelli di un fattore di crescita noto per causare fibrosi, ovvero cicatrizzazione, nei polmoni. Ciò ha permesso al team di vedere se il farmaco funzionasse sia che il problema partisse da un'allergia, sia che partisse da un segnale diretto per costruire tessuto cicatriziale.
I risultati sono stati incoraggianti per la funzione dei polmoni. In tutti e tre i gruppi di topi, quelli trattati con il farmaco hanno mostrato una riduzione dell'iperreattività delle vie aeree. Questo è un termine tecnico che indica la tendenza delle vie aeree a restringersi troppo facilmente quando esposte ad irritanti. Quando i ricercatori hanno misurato quanto le vie aeree si restringessero in risposta a una nebbia, i topi trattati hanno mantenuto meglio la loro forma rispetto a quelli non trattati, una tendenza osservata costantemente attraverso i diversi modelli. Il farmaco ha anche ridotto il numero di cellule immunitarie che inondano i polmoni. Nei topi allergici, i livelli di specifiche sostanze chimiche infiammatorie, note come citochine di tipo 2, sono diminuiti drasticamente, tornando a livelli simili a quelli dei topi sani non trattati. Ciò suggerisce che il farmaco abbia avuto successo nel placare la reazione eccessiva del sistema immunitario.
Lo studio ha anche esaminato i geni che controllano il modo in cui i polmoni costruiscono il tessuto cicatriziale. Nei topi trattati con il farmaco, le istruzioni per produrre collagene e altre proteine strutturali sono state ridotte rispetto ai topi non trattati. Tuttavia, i ricercatori sono stati cauti nel notare che, sebbene la direzione di questo cambiamento fosse coerente, lo studio non era abbastanza ampio da dimostrare che l'entità del tessuto cicatriziale effettivo nei polmoni fosse stata ridotta. Il numero di animali utilizzati in ogni gruppo era piccolo, il che significa che, sebbene la tendenza punti verso una minore cicatrizzazione, le prove non sono ancora abbastanza forti per affermare che il farmaco inverta la fibrosi esistente. Inoltre, il team non ha misurato se il farmaco abbia effettivamente bloccato l'enzima all'interno dei polmoni di questi specifici topi, quindi non possono essere certi che l'enzima sia stata l'unica cosa colpita dal farmaco.
Nonostante queste limitazioni, i risultati offrono una nuova via chiara per comprendere l'asma. Lo studio fornisce la prima evidenza fisiologica che l'inibizione della chitinasi-1 può cambiare il modo in cui le vie aeree funzionano, sebbene i ricercatori sottolineino che, poiché non hanno potuto verificare che il farmaco abbia effettivamente interagito con il suo bersaglio in questi specifici animali, il meccanismo rimane indeterminato e non si può escludere un effetto non correlato all'enzima. L'effetto è stato osservato sia nei topi maschi che in quelli femmine, a dosi diverse, e sia che il farmaco venisse somministrato prima che il danno iniziasse, sia dopo che era già in corso. Questa coerenza suggerisce che l'enzima sia un bersaglio robusto per le terapie future. I ricercatori concludono che, sebbene questo farmaco non sia ancora una cura provata per la cicatrizzazione polmonare, esso fornisce la prima solida prova che fermare questo specifico enzima può cambiare il modo in cui le vie aeree funzionano, in attesa della conferma del meccanismo. Il passo successivo, dicono, è condurre studi più ampi e dettagliati per confermare che il farmaco interagisca realmente con il suo bersaglio e per misurare esattamente quanto tessuto cicatriziale possa prevenire o rimuovere. Fino ad allora, il lavoro rappresenta un indizio promettente che il danno strutturale dell'asma potrebbe un giorno essere fermato sul suo percorso.
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