Chitinase-1 inhibition attenuates airway hyperresponsiveness and type 2 airway inflammation in allergen-driven and TGF-β-driven murine models of airway remodeling
本研究表明，通过卡苏格霉素抑制壳聚糖酶-1可减轻多种小鼠气道重构模型中的气道高反应性和 2 型炎症，尽管仍需进一步研究以确认其对结构性纤维化的影响，但 CHIT1 已被确定为一个具有前景的治疗靶点。
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哮喘通常被认为是一个呼吸问题，但对于许多患者来说，真正的麻烦在于肺部的深层结构。随着时间的推移，慢性炎症会导致气道增厚和变硬，这一过程被称为重塑。这种瘢痕化使得空气难以自由流动，并且至关重要的是，使得这种损伤难以逆转。虽然目前的药物可以暂时缓解肿胀并打开气道，但还没有药物被证明能够阻止或消除这种结构性的硬化。科学家们长期以来一直怀疑，一类特定的酶——它们通常帮助身体分解真菌和昆虫坚硬的外壳——可能在这一瘢痕化过程中扮演着隐藏的角色。在肺部，这些酶有时会过度活跃，触发信号告诉身体去沉积更多的瘢痕组织。研究人员一直提出的问题是，阻断这些酶是否可以保护肺部免于变得僵硬和狭窄。
在一项新的研究中，韩国延世大学的科学家们使用一种名为卡苏格霉素（kasugamycin）的特定药物测试了这个想法。这种物质最初是一种农业抗生素，最近被发现可以阻断其中一种酶——几丁质酶-1（chitinase-1）的活性。研究人员想要观察阻断这种酶是否可以改善气道功能并减少导致瘢痕化的炎症。他们不仅仅观察了一种类型的肺部问题；他们在三种不同的实验场景下对小鼠进行了测试。在一种场景中，小鼠暴露在屋尘螨（一种常见的过敏原）中。在另外两种场景中，小鼠经过基因编程，产生高水平的已知会导致肺纤维化（即瘢痕化）的生长因子。这使得团队能够观察，无论问题是由过敏引起还是由直接导致构建瘢痕组织的信号引起，该药物是否都有效。
结果在肺部功能方面令人鼓舞。在所有三组小鼠中，接受药物治疗的小鼠都表现出气道高反应性降低。这是一个技术术语，指气道在接触刺激物时过容易收缩紧缩的倾向。当研究人员测量气道在接触喷雾后变窄的程度时，治疗后的小鼠比未治疗的小鼠更能保持其形状，这一趋势在不同的模型中观察到了一致性。该药物还减少了涌入肺部的免疫细胞数量。在过敏性小鼠中，被称为2型细胞因子（type 2 cytokines）的特定炎症化学物质水平大幅下降，回到了与健康的、未处理小鼠相似的水平。这表明该药物成功地平息了免疫系统的过度反应。
研究还观察了控制肺部构建瘢痕组织的基因。在接受药物治疗的小鼠中，制造胶原蛋白和其他结构蛋白的指令与未治疗的小鼠相比有所降低。然而，研究人员谨慎地指出，尽管这种变化的趋势是一致的，但由于这项研究规模不够大，尚无法证明肺部实际瘢痕组织的量减少了。每组使用的动物数量较少，这意味着虽然趋势指向更少的瘢痕，但证据尚不足以声称该药物能逆转现有的纤维化。此外，团队并未测量该药物是否真的阻断了这些特定小鼠肺部的酶，因此他们不能确定该酶是否是该药物影响的唯一目标。
尽管存在这些局限性，这些发现仍为理解哮喘提供了一条清晰的新路径。该研究提供了首个生理学证据，证明抑制几丁质酶-1可以改变气道的功能，尽管研究人员强调，由于他们无法证实药物确实在这些特定动物体内作用于其靶点，因此其机制仍未确定，且不能排除与该酶无关的影响。这种效应在雄性和雌性小鼠中、在不同剂量下，以及无论是在损伤开始前还是在损伤已经进行时给药的情况下都观察到了。这种一致性表明，该酶是未来疗法的可靠靶点。研究人员总结道，虽然这种药物尚未成为肺部瘢痕化的成熟疗法，但它提供了首个有力的证据，证明停止这种特定的酶可以改变气道的功能方式，尚需等待对机制的确认。他们表示，下一步是进行更大规模、更详细的研究，以确认该药物是否真正作用于其靶点，并精确测量它能预防或移除多少瘢痕组织。在此之前，这项工作是一个充满希望的暗示，预示着哮喘造成的结构性损伤有一天可能会被拦截在萌芽状态。
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