Selective Segregation of Damaged Molecules Is the Universal Rule of Cellular Rejuvenation, and Centriolar Retention in Stem Cells Is Its Exception

Ogni essere vivente che cresce e si divide affronta un problema fondamentale: come rimanere giovani mentre crea copie di se stesso. Quando una cellula si divide, deve decidere cosa tenere e cosa scartare. Se tiene tutti i suoi componenti vecchi e logori, queste imperfezioni si accumulano nel tempo, causando infine il fallimento della cellula. Questa è l'essenza dell'invecchiamento a livello microscopico. Per decenni, gli scienziati hanno cercato un "contatore" specifico all'interno delle cellule che tracci quante volte si siano divise, proprio come un contachilometri su un'auto. Una delle teorie principali suggeriva che il centriolo, una piccola struttura a forma di barile che aiuta a organizzare lo scheletro interno della cellula durante la divisione, fungesse da contatore. La teoria sosteneva che, man mano che la cellula si divide, il centriolo accumuli danni invisibili o cambiamenti chimici che alla fine segnalano alla cellula di smettere di dividersi e morire. Se ciò fosse stato vero, il centriolo sarebbe stato un motore universale dell'invecchiamento per tutta la vita complessa.

Tuttavia, una nuova revisione sistematica mette in discussione questa idea osservando una creatura che non dovrebbe invecchiare se la teoria fosse corretta, eppure lo fa. Lo studio, guidato da Jaba Tqemaladze, esamina il minuscolo verme tondo Caenorhabditis elegans. Questo verme è un'anomalia biologica perché il suo corpo è composto da un numero fisso di cellule che smettono di dividersi una volta che il verme è adulto. Inoltre, durante il suo sviluppo, le cellule del corpo del verme si liberano di quasi tutti i loro centrioli, mantenendoli solo negli organi riproduttivi e in alcuni nervi sensoriali. Secondo la vecchia teoria, una creatura priva di cellule corporee in divisione e senza centrioli in tali cellule non dovrebbe subire l'invecchiamento guidato da un contatore di divisione. Eppure, il verme invecchia chiaramente, crescendo più lentamente e indebolendosi fino alla morte. Questa osservazione impone una ripensata su come funzioni l'invecchiamento, suggerendo che il centriolo non sia un timer universale per tutta la vita, ma piuttosto un meccanismo specifico che si applica solo a certi tipi di cellule in certi animali.

I ricercatori hanno iniziato trattando il verme come un esperimento naturale per testare i limiti della teoria del centriolo. Hanno confermato che il corpo dell'adulto è essenzialmente una collezione di cellule statiche, non in divisione. A differenza degli esseri umani, le cui cellule della pelle e del rivestimento intestinale si rinnovano costantemente attraverso la divisione cellulare, le cellule del corpo del verme non si sostituiscono. Fondamentalmente, lo studio ha evidenziato che le cellule del corpo del verme eliminano i loro centrioli precocemente nella vita. Gli unici luoghi in cui rimangono i centrioli sono la linea germinale, dove vengono prodotti uova e sperma, e i neuroni sensoriali che possiedono piccole proiezioni simili a capelli chiamate ciglia. Nonostante questa assenza di centrioli nel corpo che invecchia, il verme segue comunque una durata della vita prevedibile, declinando in salute nell'arco di due o tre settimane. Ciò dimostra che un organismo può invecchiare senza un contatore di divisione basato sul centriolo, escludendo efficacemente l'idea che i centrioli siano la causa necessaria dell'invecchiamento per tutti gli esseri viventi.

Al contrario, lo studio si rivolge ai mammiferi, inclusi gli esseri umani, dove la situazione è diversa. I nostri corpi si affidano a cellule staminali che si dividono costantemente per riparare i tessuti, come il rivestimento dell'intestino o il sangue. In queste specifiche cellule in divisione, il centriolo materno non viene condiviso equamente. Invece, la cellula staminale tiene per sé il centriolo materno più vecchio e logoro, mentre la nuova cellula figlia riceve quello più giovane e fresco. Questo crea uno scenario unico in cui la cellula staminale agisce come un'unità di stoccaggio per l'invecchiamento. I ricercatori propongono che questa ritenzione trasformi la cellula staminale in un "pozzo di entropia" locale, un luogo in cui il danno e il disordine si concentrano invece di essere portati via. Poiché la cellula staminale conserva il vecchio centriolo attraverso ogni divisione, quella struttura accumula cambiamenti chimici e usura strutturale nel tempo. Questo accumulo limita infine la capacità della cellula staminale di dividersi, portando all'invecchiamento del tessuto che essa sostiene.

L'articolo suggerisce che questo meccanismo sia l'eccezione, non la regola. Nella maggior parte delle altre forme di vita, come batteri o lieviti, le cellule si dividono inviando selettivamente le molecole danneggiate a una cellula figlia e tenendo le parti pulite per l'altra, rigenerando efficacementamente la stirpe. Anche nel platelminto, una creatura famosa per la sua capacità di rigenerare interi corpi da piccoli frammenti, le cellule staminali si dividono senza centrioli, permettendo loro di evitare questo specifico tipo di invecchiamento. Il centriolo è unico perché è una struttura rigida che non può essere facilmente scomposta e ricostruita da zero come altri componenti cellulari. Quando una cellula staminale conserva il vecchio centriolo, è costretta a portare il peso di quel danno indefinitamente. Lo studio utilizza simulazioni al computer per modellare questo processo, stimando che negli esseri umani l'accumulo di danni nelle cellule staminali raggiunga un punto critico intorno agli ottant'anni, coincidendo con la tipica durata della vita umana.

La ricerca chiarisce anche perché i nostri cervelli invecchiano diversamente dalla nostra pelle. I neuroni nel cervello non si dividono; sono come le cellule del corpo del verme, permanentemente fissate in posizione. Poiché non si dividono, non conservano i centrioli e non utilizzano un contatore di divisione. Invece, invecchiano attraverso un processo diverso: l'accumulo lento e diffuso di ammassi proteici e rifiuti metabolici che non possono essere eliminati. Ciò significa che, mentre la pelle e il sangue invecchiano perché le loro cellule staminali sono intrappolate con vecchi centrioli, il cervello invecchia perché le sue cellule sono bloccate con rifiuti molecolari impossibili da rimuovere. Entrambi i percorsi portano allo stesso risultato — l'invecchiamento — ma utilizzano meccanismi diversi a seconda che le cellule si stiano dividendo costantemente o siano ferme.

In definitiva, lo studio unifica queste osservazioni sotto un singolo principio: la segregazione selettiva delle molecole danneggiate. Nella maggior parte delle cellule in divisione, la natura ha un modo per scaricare la spazzatura in una cellula figlia in modo che l'altra possa ricominciare da capo. Il centriolo rompe questa regola nei mammiferi, costringendo la cellula staminale a tenere la spazzatura. I ricercatori concludono che l'invecchiamento non è guidato da un singolo contatore universale, ma da un sistema "a soglia di rinnovamento". Se un tessuto si rinnova attraverso cellule staminali che conservano il vecchio centriolo, invecchia tramite quel contatore strutturale. Se un tessuto non si rinnova, o se si rinnova senza centrioli, invecchia attraverso altri mezzi. Questa distinzione spiega perché alcuni animali, come il platelminto, possono potenzialmente evitare interamente l'invecchiamento, mentre altri, come gli esseri umani, sono vincolati dall'accumulo lento di danni nelle loro cellule staminali. L'articolo non sostiene di aver risolto il mistero dell'invecchiamento, ma fornisce una mappa chiara di dove il centriolo si inserisce nel puzzle, mostrando che è un driver specifico dell'invecchiamento nei tessuti in fase di rinnovamento, ma non il motore universale del declino della vita.