Piezo1-ADAM axis promotes inflammatory alveolar-capillary crosstalk resulting in transendothelial leukocyte migration

I polmoni sono un prodigio di ingegneria, che si espandono e si contraggono costantemente a ogni respiro che facciamo. Questo movimento ritmico è essenziale per la vita, ma sottopone anche i delicati tessuti all'interno del nostro torace a una pressione fisica incessante. In condizioni normali, le cellule che rivestono gli alveoli e i vasi sanguigni lavorano insieme in modo armonioso per mantenere un ambiente stabile, filtrando l'ossigeno nel sangue e impedendo l'ingresso di sostanze nocive. Tuttavia, quando questo stress meccanico diventa troppo intenso o prolungato, come durante una malattia grave o una ventilazione medica aggressiva, il sistema può rompersi. La barriera tra l'aria e il sangue diventa permeabile, permettendo alle cellule immunitarie di inondare il tessuto polmonare e causare un'infiammazione dannosa. Per anni, gli scienziati hanno saputo che le forze meccaniche innescano queste risposte infiammatorie, ma la specifica catena molecolare di eventi che traduce una compressione fisica in un allarme chimico era rimasta un mistero.

Un nuovo studio condotto dai ricercatori dell'Ospedale Universitario RWTH di Aachen, in Germania, ha finalmente iniziato a mappare questo percorso nascosto. Hanno scoperto che un sensore specifico sulla superficie delle cellule polmonari agisce come il colpo di pistola che dà il via a questa cascata infiammatoria. Quando queste cellule vengono tese o compresse, un canale proteico chiamato Piezo1 si apre, permettendo al calcio di scorrere all'interno. Questo afflusso di calcio non rimane solo all'interno della cellula; innesca una reazione a catena che raggiunge le cellule dei vasi sanguigni vicine, dicendo loro di aprire i propri cancelli alle cellule immunitarie. I ricercatori hanno scoperto che questa comunicazione si basa su una coppia di "forbici molecolari", note come enzimi ADAM, che tagliano e rilasciano molecole di segnalazione dalla superficie delle cellule polmonari. Queste molecole rilasciate viaggiano poi verso le cellule dei vasi sanguigni, attivandole e preparandole a far passare i globuli bianchi. Senza questo specifico meccanismo di taglio, il segnale si interrompe e l'infiammazione non si diffonde.

Per svelare questo processo, il team ha utilizzato un approccio intelligente e graduale che ha permesso di isolare ogni parte della conversazione tra il rivestimento polmonare e i vasi sanguigni. Invece di cercare di osservare l'intero sistema complesso tutto in una volta, si sono concentrati prima sulle sole cellule polmonari. Hanno trattato queste cellule con una sostanza chiamata Yoda1, che agisce come un telecomando per attivare il sensore Piezo1 senza dover effettivamente tendere le cellule fisicamente. Una volta attivato il sensore, hanno raccolto il fluido che circondava le cellule, il quale conteneva tutti i messaggi chimici che le cellule avevano rilasciato. Hanno poi preso questo fluido e lo hanno applicato a cellule dei vasi sanguigni umani coltivate in una capsula separata. Osservando come le cellule dei vasi sanguigni reagivano a quel fluido, i ricercatori potevano vedere esattamente cosa stavano dicendo le cellule polmonari e come i vasi sanguigni rispondevano.

I risultati hanno mostrato che, quando il sensore Piezo1 veniva attivato, le cellule polmonari rilasciavano una vasta gamma di segnali infiammatori. Tuttavia, quando i ricercatori bloccavano l'attività degli enzimi ADAM, le cellule polmonari smettevano di rilasciare molti di questi segnali critici. Ciò ha dimostato che gli enzimi ADAM sono essenziali affinché le cellule polmonari inviino il loro messaggio. Il fluido dalle cellule polmonari trattate ha fatto sì che le cellule dei vasi sanguigni attivassero geni specifici associati all'infiammazione e producessero proteine che agiscono come ganci appiccicosi per le cellule immunitarie. Quando i ricercatori hanno bloccato gli enzimi ADAM nelle cellule polmonari prima di raccogliere il fluido, le cellule dei vasi sanguigni sono rimaste calme e non hanno attivato questi geni. Ciò ha confermato che gli enzimi ADAM sono il ponte che collega lo stress meccanico sulle cellule polmonari all'attivazione chimica dei vasi sanguigni.

Lo studio è andato oltre per vedere se questa conversazione chimica cambiasse effettivamente il comportamento del sistema immunitario. I ricercatori hanno allestito un sistema in cui hanno posizionato globuli bianchi umani sopra uno strato di cellule dei vasi sanguigni. Hanno poi aggiunto il fluido delle cellule polmonari attivate da Piezo1 nella parte inferiore della camera. In questa configurazione, i globuli bianchi si muovevano attraverso lo strato dei vasi sanguigni, imitando ciò che accade durante una lesione polmonare. Quando i ricercatori hanno bloccato gli enzimi ADAM nelle cellule polmonari, i globuli bianchi hanno smesso di muoversi attraverso la barriera. Ciò ha dimostato che l'intero processo — dallo stress meccanico iniziale alla fase finale dell'invasione delle cellule immunitarie — dipende dall'uso che le cellule polmonari fanno degli enzimi ADAM per tagliare e rilasciare i propri segnali.

Interessante è stato scoprire che le cellule dei vasi sanguigni non si limitavano a ricevere passivamente questi segnali; iniziavano anche a produrre le proprie sostanze chimiche infiammatorie, creando un ciclo di feedback che poteva amplificare il danno. Lo studio ha identificato diverse vie chiave all'interno delle cellule dei vasi sanguigni responsabili di questa reazione, incluse specifiche rotte di segnalazione che coinvolgono proteine come STAT3 e NFκB. Sebbene il blocco di una di queste rotte riducesse il movimento delle cellule immunitarie, non lo fermava completamente, suggerendo che il sistema sia robusto e utilizzi molteplici segnali sovrapposti per garantire che la risposta immunitaria avvenga. L'unico modo per fermare completamente il processo era impedire alle cellule polmonari di rilasciare i loro segnali, bloccando gli enzimi ADAM.

Questa scoperta fornisce una chiara spiegazione molecolare di come lo stress fisico nei polmoni possa portare a una grave infiammazione. Dimostra che le cellule polmonari non subiscono solo lo stress, ma lo traducono attivamente in un linguaggio chimico che recluta il sistema immunitario. I ricercatori suggeriscono che colpire gli enzimi ADAM o il sensore Piezo1 potrebbe offrire un nuovo modo per trattare le lesioni polmonari causate dallo stress meccanico, come quelle riscontrate nei pazienti sotto ventilazione o in quelli che soffrono di sindrome da distress respiratorio acuto. Fermando il segnale iniziale alla fonte, potrebbe essere possibile prevenire che il sistema immunitario causi ulteriori danni al delicato tessuto polmonare. Il lavoro evidenzia come una semplice forza fisica possa essere convertita in una complessa risposta biologica, rivelando un nuovo bersaglio per proteggere i polmoni quando sono sottoposti alla massima pressione.