Germinal center dynamics in the mediastinal lymph node distinguish time-dependent and variant-specific immunity during SARS-CoV-2 secondary exposure

Quando un virus entra nel corpo, il sistema immunitario non si affida a un'unica arma per combatterlo. Al contrario, schiera una difesa complessa e stratificata. Uno degli strati più importanti coinvolge cellule specializzate che fungono da accademia di addestramento, note come centri germinativi. Queste strutture si formano all'interno dei linfonodi, che sono piccoli organi a forma di fagiolo sparsi in tutto il corpo e che fungono da centri di comando per il sistema immunitario. All'interno di questi centri, le cellule B — globuli bianchi responsabili della produzione di anticorpi — sono sottoposte a un rigoroso processo di selezione. Esse imparano a riconoscere il virus in modo più preciso e a produrre armi migliori per neutralizzarlo. Questo addestramento è supportato dalle cellule T helper, che forniscono l'incoraggiamento necessario affinché le cellule B sopravvivano e si moltiplichino. Per molto tempo, gli scienziati hanno creduto che il livello di anticorpi circolanti nel sangue fosse il modo migliore per giudicare quanto una persona fosse protetta contro una seconda infezione. Se i livelli di anticorpi erano alti, l'assunto era che la persona fosse al sicuro. Tuttavia, ricerche recenti hanno iniziato a mettere in discussione se i test del sangue raccontino tutta la storia, suggerendo che l'attività locale all'interno dei linfonodi potrebbe essere il vero indicatore di protezione.

Un team di ricercatori si è messo in viaggio per capire esattamente come funzioni questa protezione quando una persona, o in questo caso un topo, incontra lo stesso virus una seconda volta. Volevano sapere perché alcune infezioni secondarie vengono fermate immediatamente, mentre altre prendono piede e causano malattie, anche se l'animale era già stato infettato in precedenza. Per indagare su questo, hanno utilizzato topi che si erano precedentemente ripresi da un'infezione iniziale con la variante Alpha del SARS-CoV-2. Successivamente, hanno sfidato questi topi con il virus nuovamente a intervalli diversi: 21, 56 e 84 giorni dopo la prima infezione. Hanno anche testato cosa accadeva quando i topi venivano esposti a una variante diversa, la variante Beta, per vedere se il sistema immunitario potesse gestire un nemico leggermente modificato. I ricercatori hanno esaminato attentamente i polmoni, le vie nasali e i linfonodi mediastinici, che sono i nodi specifici che drenano i fluidi dal torace e dai polmoni.

I risultati hanno rivelato una linea temporale chiara per determinare quanto durasse la protezione perfetta derivante dall'infezione iniziale. Quando i topi venivano sfidati nuovamente a 21 o 56 giorni dalla prima infezione, il virus veniva fermato sul naso. Non si poteva trovare alcun virus infettivo nei loro polmoni o nelle loro narici, e i loro tessuti rimanevano sani. Questo periodo di protezione completa, in cui il virus è incapace di stabilire un'infezione anche solo minima, è durato per almeno 56 giorni. Tuttavia, al giorno 84, questo scudo perfetto era svanito. Quando i topi venivano sfidati 84 giorni dopo la prima infezione, il virus era in grado di infettarli nuovamente, replicandosi nei loro polmoni e nelle loro narici proprio come durante una prima infezione. Questa è stata una scoperta sorprendente perché i topi presentavano ancora alti livelli di anticorpi neutralizzanti nel sangue. Si tratta degli anticorpi che possono legarsi al virus e impedirgli di entrare nelle cellule. Il fatto che i topi si siano ammalati nonostante avessero questi anticorpi nel sangue ha dimostrato che il livello di anticorpi circolanti da solo non era il fattore decisivo nel determinare se il virus venisse fermato.

Per trovare la vera ragione di questa perdita di protezione, i ricercatori hanno guardato all'interno dei linfonodi. Hanno scoperto che la capacità di montare una risposta rapida ed efficace dipendeva dai centri germinativi. Nei topi che erano pienamente protetti a 21 e 56 giorni, i centri germinativi nei linfonodi erano attivi e robusti. Contenevano un gran numero di cellule T helper e cellule B necessari per riconoscere e distruggere rapidamente il virus. Ma nei topi che si sono ammalati al giorno 84, questi centri germinativi si erano rimpiccioliti e avevano perso la loro attività. Le cellule T helper e le cellule B che solitamente si radunano lì per organizzare l'attacco erano presenti in grandi numeri mancanti. I ricercatori hanno concluso che la perdita di protezione non era dovuta alla scomparsa degli anticorpi, ma al fatto che i campi di addestramento locali nel linfonodo si erano chiusi. Senza questo supporto cellulare attivo, il sistema immunitario non riusciva a reagire abbastanza velocemente da fermare il virus prima che iniziasse a replicarsi.

Lo studio ha anche esaminato cosa accadeva quando i topi venivano esposti alla variante Beta, che ha una forma leggermente diversa rispetto alla variante Alpha. In questo caso, l'esito era diverso. Indipendentemente da quanto tempo fosse passato dalla prima infezione, i topi non riuscivano a impedire alla variante Beta di infettarli. Il virus riusciva sempre a replicarsi nei loro polmoni e nelle loro narici. Il sistema immunitario si era comunque mobilitato con un gran numero di cellule per combattere, ma la risposta era disorganizzata. Invece di formare i centri germinativi strutturati osservati nella difesa di successo contro la variante Alpha, le cellule immunitarie nei topi sfidati con la Beta formavano una risposta caotica e infiammatoria. Producevano alti livelli di una molecola di segnalazione chiamata IL-6, associata all'infiammazione, piuttosto che gli anticorpi specifici e di alta qualità necessari per l'immunità sterilizzante. Ciò suggerisce che, quando il virus cambia anche solo leggermente, il sistema immunitario fatica a riattivare il suo programma di addestramento più efficace, portando a una risposta rumorosa e attiva, ma in ultima analisi inefficace nel prevenire l'infezione.

Inoltre, i ricercatori hanno osservato che l'infezione da Beta causava un tipo specifico di danno ai polmoni che non era stato visto con l'infezione da Alpha. I topi sfidati con la Beta sviluppavano lesioni nelle piccole vie aeree dei polmoni, una condizione nota come patologia bronchiolare. Questo danno si è verificato nonostante i topi fossero stati esposti al virus in precedenza, indicando che la risposta immunitaria alla nuova variante potrebbe effettivamente contribuire al danno tissutale. Lo studio ha anche esaminato cosa accadeva un anno intero dopo l'infezione iniziale. A questa fase avanzata, il sistema immunitario si era contratto significativamente, con pochissime cellule helper specializzate rimanenti nei linfonodi. Tuttavia, quando venivano sfidati nuovamente, i topi potevano ancora reclutare cellule B nei linfonodi, sebbene la risposta fosse più debole rispetto a quella precedente. Ciò suggerisce che, sebbene il sistema immunitario conservi una memoria del virus per molto tempo, la qualità della risposta cambia nel tempo, passando da una difesa rapida e organizzata a uno sforzo più lento e meno coordinato.

Questi risultati offrono un nuovo modo di intendere il funzionamento dell'immunità e la sua durata. La ricerca dimostra che la capacità di prevenire una seconda infezione dipende fortemente dalla salute e dall'attività dei centri germinativi nei linfonodi, piuttosto che solo dal numero di anticorpi che fluttuano nel sangue. Evidenzia inoltre che, quando un virus cambia il proprio aspetto, il sistema immunitario può fallire nel montare il tipo di risposta corretto, portando all'infezione e a potenziali danni ai tessuti. Questa comprensione potrebbe aiutare gli scienziati a progettare vaccini migliori e a determinare la tempistica ottimale per le dosi di richiamo. Concentrandosi sul mantenimento dell'attività di questi centri di addestramento cellulare, piuttosto che limitarsi a misurare i livelli di anticorpi, potrebbe essere possibile creare un'immunità più duratura ed efficace contro i virus in evoluzione. Lo studio conferma che il sistema immunitario è una rete dinamica e vivente dove la posizione e l'organizzazione delle cellule sono altrettanto importanti delle armi che trasportano.