CCL24+ dermis-resident macrophages sustain Leishmania major persistence after clinical healing within a spatially segregated, type 2 immune niche

Quando una persona guarisce da un'infezione cutanea causata da un parassita, spesso si assume che la malattia sia davvero terminata. Le piaghe guariscono, il gonfiore diminuisce e il corpo sembra aver vinto la battaglia. Tuttavia, per molte malattie parassitarie, inclusa la leishmaniosi, la vittoria è solo superficiale. L'infezione non svanisce; invece, si ritira in uno stato nascosto dove un piccolo numero di parassiti sopravvive silenziosamente all'interno della pelle. Questa presenza persistente è pericolosa perché può causare la ripresa della malattia anni dopo o permettere alla persona di trasmettere l'infezione ad altri, anche se si sente perfettamente in salute. Gli scienziati sapevano da tempo che questi parassiti si nascondevano da qualche parte nel tessuto guarito, ma non sapevano esattamente quali cellule li ospitassero o come i parassiti riuscissero a sopravvivere quando il sistema immunitario del corpo cercava attivamente di distruggerli.

Un team di ricercatori dei National Institutes of Health ha ora scoperto la posizione segreta di questi sopravvissuti nascosti. Studiando topi che si erano completamente ripresi da un'infezione cutanea, hanno scoperto che i parassiti non si nascondevano in punti casuali o in comuni cellule cutanee come grasso o tessuto connettivo. Invece, i parassiti vivevano all'interno di un tipo specifico di cellula immunitaria che normalmente risiede nella pelle: il macrofago residente nel tessuto. Questi sono cellule longeve che fungono da prima linea di difesa della pelle. I ricercatori hanno scoperto che queste cellule specifiche non stavano combattendo l'infezione come farebbero normalmente. Invezione, avevano adottato uno stato tranquillo e protettivo che permetteva ai parassiti di vivere al loro interno senza essere uccisi. Questa strategia di sopravvivenza ha funzionato perché i parassiti hanno creato un piccolo rifugio localizzato all'interno della pelle. Mentre il resto dell'area infetta era pieno di cellule immunitarie aggressive che cercavano di distruggere l'invasore, queste cellule specifiche formavano una piccola zona calma dove i parassiti potevano persistere.

Per trovare questo santuario nascosto, gli scienziati hanno utilizzato una potente combinazione di tecniche di imaging e strumenti genetici. Hanno esaminato la pelle di topi che erano stati infettati da un ceppo del parassita che causa la guarigione spontanea della malattia. Anche se la pelle appariva normale a occhio nudo, i ricercatori potevano vedere che piccoli ammassi di parassiti rimanevano. Utilizzando un metodo che permetteva di vedere molti tipi diversi di cellule contemporaneamente in un singolo strato di tessuto, hanno identificato che le cellule che ospitavano il maggior numero di parassiti erano i macrofagi residenti nel tessuto. Queste cellule erano circondate da altre cellule immunitarie che stavano attivamente cercando di combattere l'infezione, creando un contrasto strano. Le cellule aggressive erano ovunque, ma i parassiti erano custoditi in sicurezza all'interno dei macrofagi tranquilli, protetti dall'attacco.

I ricercatori hanno poi utilizzato una tecnica di mappatura ad alta risoluzione per comprendere l'ambiente chimico intorno a questi parassiti nascosti. Hanno scoperto che l'area immediatamente circostante i macrofagi infetti era diversa dal resto della pelle infiammata. Mentre l'area più ampia era dominata da segnali che dicono al sistema immunitario di attaccare, il punto specifico in cui vivevano i parassiti era pieno di segnali che dicono al sistema immunitario di calmarsi e riparare. Ciò ha creato una nicchia piccola e isolata dove i parassiti potevano sopravvivere. Lo studio ha dimostrato che questa nicchia era costruita e mantenuta da un set specifico di messaggi chimici. I macrofagi infetti producevano una sostanza chimica che attirava altre cellule, le quali a loro volta producevano altri prodotti chimici che mantenevano i macrofagi nel loro stato protettivo e non aggressivo. Era un ciclo autosufficiente che manteneva in vita i parassiti.

Per dimostrare che questo ambiente specifico fosse essenziale per la sopravvivenza dei parassiti, i ricercatori hanno testato cosa sarebbe successo se avessero interrotto questo ciclo. Hanno utilizzato topi geneticamente modificati per non essere in grado di produrre queste specifiche sostanze chimiche calmanti. In questi topi, i parassiti non riuscivano a stabilire il loro rifugio nascosto. Quando i ricercatori hanno infettato questi topi e ne hanno osservato la guarigione, i parassiti sono stati eliminati molto più efficacemente. In molti casi, i parassiti sono stati completamente eliminati, senza lasciare traccia. Ciò ha confermato che i parassiti non si nascondevano per caso; essi dipendevano attivamente da questo tipo specifico di cellula immunitaria e dal suo ambiente chimico per sopravvivere.

Il team ha anche testato se fosse possibile costringere i parassiti a uscire dal loro nascondiglio dopo che i topi si erano già guariti. Hanno trattato i topi guariti con una sostanza che rimuoveva i macrofagi specifici che ospitavano i parassiti. Quando queste cellule venivano rimosse, i parassiti venivano rilasciati nel tessuto circostante, dove venivano rapidamente distrutti dal sistema immunitario. In alcuni casi, questo trattamento ha ridotto il numero di parassiti a livelli non rilevabili. Allo stesso modo, quando hanno bloccato un segnale chimico specifico che aiutava a mantenere l'ambiente protettivo, i parassiti sono stati eliminati dalla pelle. Questi esperimenti hanno dimostrato che i parassiti nascosti non erano invincibili; dipendevano da un equilibrio fragile che poteva essere sbilanciato a favore dell'ospite.

Questa scoperta cambia il modo in cui gli scienziati comprendono la persistenza delle infezioni parassitarie. Dimostra che anche quando una malattia sembra essere guarita, il corpo può ancora ospitare un piccolo numero di sopravvissuti in un luogo molto specifico e protetto. La chiave per ottenere una cura completa, in cui non rimangano alcun parassita, potrebbe non essere rendere il sistema immunitario più forte in generale, ma colpire le cellule e le sostanze chimiche specifiche che permettono ai parassiti di nascondersi. Comprendendo la natura esatta di questo rifugio, i ricercatori possono ora cercare modi per interromperlo. Ciò potrebbe portare a nuovi trattamenti che garantiscano una cura sterile, impedendo alla malattia di tornare mai più e fermando la diffusione silenziosa dell'infezione agli altri. Il lavoro evidenzia che la battaglia contro l'infezione non riguarda solo il vincere la guerra, ma anche il trovare e scovare gli ultimi nemici che si nascondono nell'ombra.