H19 lncRNA prevents cellular senescence through multiple controls on p21 mRNA

Il pedale del freno della cellula e la mano invisibile

Immaginate che il vostro corpo sia una città frenetica composta da trilioni di piccole fabbriche chiamate cellule. Queste fabbriche costruiscono, riparano e si dividono costantemente per mantenere operativa la città. Ma a volte, una fabbrica può danneggiarsi o iniziare a comportarsi in modo anomalo. Se continuasse a produrre merci pur essendo guasta, potrebbe causare il caos, come un ingorgo stradale o persino una rivolta. Per prevenire questo, le cellule hanno un "freno di emergenza" integrato chiamato senescenza. Quando una cellula preme questo freno, smette permanentemente di dividersi. Non muore, ma resta lì, ferma e silenziosa, in attesa di essere rimossa. Questo è un bene; impedisce alle cellule danneggiate di causare il cancro.

Tuttavia, la città ha bisogno di un modo per sapere quando premere il freno. Il segnale principale per questo è una proteina chiamata p21. Pensate a p21 come al vero e proprio pedale del freno. Se i livelli di p21 diventano troppo alti, la cellula schiaccia il freno e smette di lavorare. Se i livelli di p21 sono giusti, la cellula continua a muoversi. La grande domanda che gli scienziati si sono posto è: come fa la cellula a sapere esattamente quanto p21 produrre? Si scopre che la risposta coinvolge un misterioso manager invisibile chiamato H19. H19 non è una proteina; è un lungo pezzo di RNA (un cugino del DNA) che non costruisce oggetti in sé, ma agisce come un supervisore, dicendo alle altre molecole cosa fare. Se questo supervisore viene a mancare, le fabbriche della città potrebbero smettere di lavorare senza motivo, portando a uno stallo che potrebbe danneggiare l'intero organismo.

Il manager invisibile e il freno rotto

In questo studio, i ricercatori Karl Pfeifer e il suo team presso l'NIH e l'Università Inha hanno deciso di scoprire cosa succede quando il manager H19 viene improvvisamente licenziato. Hanno esaminato cellule di topo e hanno scoperto qualcosa di sorprendente: senza H19, le cellule non si sono limitate a smettere di lavorare; sono rimaste bloccate in uno stato di riposo permanente chiamato senescenza. Era come se il pavimento della fabbrica si fosse improvvisamente congelato.

Il team ha scoperto che quando H19 scompare, i livelli della proteina del "pedale del freno", p21, schizzano alle stelle. Le cellule producono troppa p21, quindi schiacciano il freno e si rifiutano di crescere. Ma ecco il colpo di scena: i ricercatori hanno dimostto che questo non accade perché la cellula sta creando nuove istruzioni (mRNA) di p21 da zero. Invece, il problema è che le istruzioni che sono già presenti vivono troppo a lungo e vengono tradotte in proteine con troppa efficienza. Normalmente, H19 agisce come una squadra di pulizia e un controllore del traffico per mantenere i livelli di p21 sotto controllo.

Come H19 tira le fila

L'articolo rivela che H19 usa due trucchi astuti per tenere sotto controllo p21, agendo come un sistema di sicurezza a doppia minaccia.

Trucco n. 1: L'esca e lo scambio (La piattaforma Wig1)
In primo luogo, H19 si aggancia fisicamente alle istruzioni di p21 (l'mRNA) usando una specifica sezione di 30 nucleotidi del proprio corpo che corrisponde a una sezione di 26 nucleotidi delle istruzioni di p21. È come se H19 fosse un magnete che si attacca direttamente al progetto di p21. Una volta attaccati, H19 funge da piattaforma per reclutare una proteina chiamata Wig1. Potete pensare a Wig1 come a un esperto di demolizioni. Una volta arrivato, Wig1 porta con sé una squadra di altre proteine (come Upf1) che agiscono come una squadra di demolizione, facendo a pezzi le istruzioni di p21 in modo che non possano essere lette. Questo impedisce alla cellula di produrre il pedale del freno sin dall'inizio. I ricercatori hanno scoperto che se rimuovevano Wig1, H19 non era più in grado di distruggere le istruzioni di p21, dimostrando che questa collaborazione è essenziale per evitare che il freno venga premuto troppo forte.

Trucco n. 2: La spugna (Il blocco di eIF3)
Ma H19 possiede un secondo, indipendente superpotere. Anche se la squadra di demolizione (Wig1) è assente, H19 può comunque rallentare la produzione di p21. Lo fa agendo come una spugna per un componente della macchina chiamato eIF3. Nella cellula, eIF3 è un pezzo cruciale del macchinario che aiuta ad avviare il processo di lettura delle istruzioni e di costruzione delle proteine. H19 afferra eIF3 e lo tiene stretto, impedendogli di aiutare nella costruzione di p21. I ricercatori hanno dimostrato che H19 ha un "manico" specifico di 8 nucleotidi che usa per afferrare eIF3. Quando hanno tagliato via questo manico, H19 non era più in grado di assorbire eIF3 come una spugna, e la cellula ha iniziato a produrre p21 troppo velocemente, anche se la squadra di demolizione era ancora al lavoro.

Cosa significa per l'intero organismo

Lo studio non è avvenuto solo in una capsula di Petri; i ricercatori hanno osservato topi reali. Hanno scoperto che i topi privi dell'lncRNA H19 (ma non del minuscolo microRNA che H19 a volte produce) avevano meno probabilità di sopravvivere fino all'età adulta. Sono nati circa il 15% in meno di quanti ci si aspettasse. Ciò suggerisce che H19 è fondamentale per lo sviluppo normale. Quando i ricercatori hanno rimosso H19 dai tessuti di topi adulti, come il timo, anche le cellule in quel sito hanno iniziato ad accumulare p21 e a interrompere la loro crescita.

Interessante è che i ricercatori hanno escluso altre ipotesi. Hanno dimostrato che la capacità di H19 di fermare p21 non dipende dalla sua famosa capacità di assorbire altre molecole chiamate microRNA "Let-7". Hanno anche dimostrato che questo processo non richiede il principale sensore di stress della cellula, p53, che di solito è il capo di p21. Ciò significa che H19 ha una propria linea di comunicazione diretta e unica per controllare i freni, indipendentemente dai soliti segnali di stress.

Conclusione

In termini semplici, questo articolo mostra che H19 è un guardiano vitale della crescita cellulare. Mantiene sotto controllo il segnale di "stop" (p21) facendo due cose: recluta una squadra per distruggere le istruzioni per creare il segnale di stop, e sequestra il macchinario necessario per costruire il segnale di stop, tenendolo in ostaggio. Senza H19, i freni della cellula rimangono bloccati, portando a uno stato di riposo permanente chiamato senescenza. Questa scoperta ci offre un nuovo modo per comprendere come le cellule decidano quando smettere di crescere e suggerisce perché la perdita di H19 possa contribuire all'invecchiamento e ai problemi di sviluppo. I ricercatori avvertono con cautela che si tratta di un nuovo meccanismo che hanno identificato, suggerendo che il ruolo di H19 nella regolazione della vita cellulare è molto più complesso e diretto di quanto pensassimo in precedenza.