Investigating the repurposing potential of immune checkpoint inhibition for cancer treatment using Mendelian randomisation
Utilizzando la randomizzazione mendeliana, questo studio suggerisce che l'abbassamento dei livelli di PD-1 tramite proxy germinale può supportare il riposizionamento degli inibitori di PD-1 per i tumori dell'ovaio, del colon-retto e del polmone in stadio precoce, evidenziando al contempo i limiti nell'uso di simili proxy genetici per validare i meccanismi di inibizione di PD-L1.
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Immaginate che il vostro corpo sia una città frenetica e che la sua forza di sicurezza sia il sistema immunitario, che pattuglia costantemente le strade per catturare i malintenzionati come le cellule tumorali. Di solito, questa forza di sicurezza è acuta e pronta, ma il cancro è un maestro del travestimento. Indossa un particolare interruttore "off" sulla sua superficie, un segnale che dice alle guardie immunitarie: "Ehi, sono uno di voi, non sparate!". Questo segnale si chiama PD-L1, e il recettore della guardia che lo legge è PD-L1. Quando si stringono la mano, il sistema immunitario si ritira, permettendo al cancro di crescere senza controllo.
Gli scienziati hanno sviluppato potenti farmaci chiamati "inibitori dei checkpoint" che agiscono come una chiave inglese lanciata negli ingranaggi di questo blocco. Questi farmaci interrompono la connessione tra la guardia e il cancro, costringendo il sistema immunitario a svegliarsi e ad attaccare. Tuttavia, questi farmaci sono attualmente approvati solo per specifici tipi di cancro e solo per pazienti i cui tumori presentano caratteristiche "calde" molto specifiche. Questo lascia molti altri pazienti oncologici senza l'accesso a questi strumenti salvavita. La grande domanda è: questi stessi farmaci potrebbero funzionare per altri tipi di cancro o per pazienti che non rientrano nelle attuali rigide regole? Per rispondere a questo senza mettere a rischio i pazienti con trial lunghi ed costosi, i ricercatori stanno usando un astuto trucco da detective chiamato randomizzazione mendeliana. Invece di somministrare farmaci alle persone, osservano il loro DNA. Poiché i vostri geni vengono rimescolati casualmente alla nascita (come una lotteria cosmica), essi agiscono come un esperimento naturale. Se le persone nate con geni che naturalmente abbassano i livelli di questi segnali "off" hanno anche una maggiore sopravvivenza dopo una diagnosi di cancro, ciò suggerisce che i farmaci potrebbero funzionare anche per loro.
In questo studio, un team di ricercatori ha utilizzato questo lavoro investigativo genetico per vedere se livelli naturalmente più bassi delle proteine PD-1 e PD-L1 nel sangue potessero predire migliori tassi di sopravvivenza per sei diversi tipi di cancro: seno, colon-retto, polmone, melanoma, ovaio e prostata. Volevano sapere se l'approccio della "chiave inglese" potesse essere riproposto per nuovi gruppi di pazienti.
I risultati sono stati un misto di segnali promettenti e vicoli ciechi confusi. Quando i ricercatori hanno esaminato i quattro tumori per i quali questi farmaci sono già approvati (seno, colon-retto, polmone e melanoma), hanno trovato un segnale chiaro per PD-1 ma uno sfocato per PD-L1. Nello specifico, per ogni unità standard di diminuzione dei livelli di PD-1 geneticamente predetti, il rischio di morire di questi tumori è sceso leggermente, con un hazard ratio di 0,91. Ciò suggerisce che abbassare PD-1 potrebbe effettivamente essere utile, ma lo strumento utilizzato per misurare PD-L1 non sembrava funzionare come un proxy affidabile di come i farmaci reali operano, probabilmente perché i livelli nel sangue non riflettono perfettamente ciò che accade all'interno del tumore.
La parte più eccitante della storia arriva dai tumori per i quali questi farmaci non sono attualmente approvati. L'evidenza genetica suggerisce che abbassare PD-1 potrebbe cambiare le regole del gioco per i pazienti con tumore all'ovaio, riducendo il rischio di morte con un hazard ratio di 0,88. Suggerisce anche benefici per i pazienti con tumore del colon-retto in generale (hazard ratio di 0,84) e, forse sorprendentemente, per i pazienti con tumore al polmone allo stadio iniziale (hazard ratio di 0,75). Infatti, il beneficio per il tumore al polmone in stadio precoce sembrava molto più forte rispetto al tumore al polmone in stadio avanzato, dove il segnale genetico è scomparso.
Tuttavia, gli autori sono molto cauti nel non stappare ancora lo champagne. Essi sottolineano che, sebbene gli indizi genetici siano intriganti, non sono un verdetto finale. Lo studio suggerisce che questi farmaci potrebbero funzionare per questi nuovi gruppi, ma non lo prova. Lo strumento "PD-L1" ha fallito nel mostrare i risultati attesi, e lo studio aveva una potenza limitata per rilevare piccoli effetti, il che significa che alcuni dei risultati positivi potrebbero essere falsi allarmi. Inoltre, i dati genetici riflettono solo differenze naturali a lungo termine nei livelli proteici, il che potrebbe non mimare perfettamente l'effetto potente e a breve termine di un'iniezione di un farmaco.
Quindi, qual è la conclusione? Questo studio è come una mappa del tesoro che indica tre nuovi potenziali punti per il tesoro: tumore all'ovaio, tutti i tumori del colon-retto e il tumore al polmone in stadio iniziale. Suggerisce che i bloccatori dell'interruttore "off" potrebbero essere utili per questi gruppi, anche se non sono attualmente approvati per loro. Ma prima che i medici possano iniziare a prescrivere questi farmaci a tutti, dobbiamo scavare più a fondo. La mappa è promettente, ma dobbiamo verificare che la X segni il punto giusto con trial clinici reali per assicurarci che il tesoro sia davvero lì e non sia solo un miraggio.
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