Investigating the repurposing potential of immune checkpoint inhibition for cancer treatment using Mendelian randomisation

Resumen Técnico: Investigación del potencial de reposicionamiento de la inhibición de puntos de control inmunitario para el tratamiento del cáncer mediante aleatorización mendeliana

Planteamiento del problema
La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando PD-L1 son proteínas de puntos de control inmunitario que facilitan la evasión tumoral de la vigilancia inmunológica. Aunque existen inhibidores dirigidos a estas proteínas aprobados para más de 80 indicaciones en más de 15 sitios anatómicos, estas aprobaciones suelen estar restringidas a poblaciones de pacientes específicas definidas por el estadio avanzado de la enfermedad, el historial de tratamientos previos o características tumorales inmunológicamente "calientes" (por ejemplo, alta expresión de PD-L1 o alta carga de mutaciones tumorales). Existe una necesidad crítica de identificar oportunidades de reposicionamiento de estos fármacos establecidos en poblaciones de pacientes más amplias o para sitios de cáncer donde no existen aprobaciones actuales (por ejemplo, cáncer de ovario y de próstata). Los ensayos clínicos tradicionales para este tipo de reposicionamiento requieren una gran cantidad de recursos y tiempo. Este estudio aborda la brecha en la identificación de nuevas indicaciones utilizando la aleatorización mendeliana (MR) para inferir los efectos causales de la inhibición de PD-1 y PD-L1 sobre la supervivencia al cáncer sin una carga adicional para el paciente.

Metodología
El estudio empleó un enfoque de aleatorización mendeliana de diana de fármacos, utilizando variantes genéticas germinales como variables instrumentales ("proxies") para la disminución de los niveles de las proteínas plasmáticas de PD-1 o PD-L1. La metodología consistió en las siguientes etapas clave:

• Construcción del instrumento: Los instrumentos genéticos se derivaron de un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) a gran escala de la expresión de proteínas plasmáticas en participantes del UK Biobank (mayoría de ascendencia europea). Las variantes se restringieron a regiones cis (±500kb) de los genes PDCD1 (PD-1) y CD274 (PD-L1). Los instrumentos demostraron una fuerte potencia estadística (F-statistics > 10).
• Datos de resultados: Se obtuvieron datos de resumen de GWAS para la mortalidad específica por cáncer o la mortalidad por todas las causas para seis sitios anatómicos: mama, colorrectal, pulmón, melanoma, ovario y próstata. Estos conjuntos de datos incluyeron participantes de ascendencia europea de varios consorcios (por ejemplo, BCAC, ISACC, ILCCO, OCAC, PRACTICAL).
• Análisis primario: Se realizó un meta-análisis de la media ponderada por la inversa de la varianza (IVW) de efectos aleatorios para estimar los hazard ratios (HR) para la disminución de la desviación estándar (SD) en los niveles de PD-1 o PD-L1 representados genéticamente.
• Sensibilidad y validación:
  • Evaluación del sesgo de colisión (Collider Bias): El estudio investigó si los instrumentos genéticos estaban asociados con la incidencia del cáncer para descartar el sesgo de colisión (sesgo de selección) inherente a los estudios de supervivencia.
  • Colocalización: Se realizaron análisis para determinar si las señales genéticas para los niveles de proteínas compartían variantes causales dentro de las regiones genómicas relevantes.
  • Validez del instrumento: Se evaluó la asociación de los instrumentos con los niveles de proteínas en poblaciones de pacientes con cáncer y con la expresión génica en tejidos relevantes (células T para PD-1, células tumorales para PD-L1).
  • Análisis de subgrupos: Se realizaron análisis exploratorios basados en la etapa del tumor, subtipos moleculares (por ejemplo, estado de MMR, receptores hormonales) e historial de tratamiento, según permitieran los datos.
  • PheWAS: Se llevó a cabo un estudio de asociación de fenotipo amplio (PheWAS) para identificar posible pleiotropía horizontal.

Resultos clave

• Inhibición de PD-1: En los cuatro sitios de cáncer con aprobaciones actuales de inhibidores de PD-1/L1 (mama, colorrectal, pulmón, melanoma), la reducción de PD-1 representada genéticamente mostró un efecto protector sobre la mortalidad (HR = 0,91 [0,84–0,98] en el meta-análisis).
  • Cáncer de ovario: La evidencia apoyó un beneficio de supervivencia para la inhibición de PD-1 en el cáncer de ovario (HR = 0,88 [0,78–0,99]), un sitio sin aprobaciones actuales de inhibidores de PD-1.
  • Cáncer colorrectal: Se observó un efecto protector para el cáncer colorrectal (HR = 0,84 [0,71–1,00]), lo que sugiere un beneficio potencial más allá de los subgrupos actualmente aprobados de reparación deficiente de la unión de extremos no homólogos (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H).
  • Cáncer de pulmón: Se observó un beneficio de supervivencia significativo específicamente en el cáncer de pulmón en etapa temprana (Estadio I-II) (HR = 0,75 [0,61–0,93]), mientras que no se encontró evidencia sólida para la enfermedad en etapa avanzada.
• Inhibición de PD-L1: El instrumento de PD-L1 no logró recapitular los efectos farmacológicos conocidos. En el meta-análisis de los sitios aprobados, no hubo evidencia de un efecto protector (HR = 0,98 [0,92–1,05]). Los autores atribuyen esto probablemente a la incapacidad del instrumento para reflejar robustamente los mecanismos de PD-L1 tumoral, ya que se derivó de los niveles de proteína plasmática en lugar de la expresión en el tejido tumoral.
• Sesgo y validez: Hubo poca evidencia de sesgo de colisión (los instrumentos no estaban asociados con la incidencia del cáncer). Sin embargo, los análisis de colocalización proporcionaron poca evidencia de variantes causales compartidas entre los niveles de proteínas y la supervivencia, y la validez del instrumento para la expresión en tejido tumoral (específicamente para PD-L1) fue débil.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que este estudio proporciona un marco genético para evaluar el potencial de reposicionamiento de los inhibidores de puntos de control inmunitario. La principal significancia radica en la identificación de posibles nuevas indicaciones para los inhibidores de PD-1, específicamente para el cáncer de ovario, y la extensión del beneficio potencial a poblaciones más amplias de cáncer colorrectal y pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana, independientemente de los criterios actuales de biomarcadores restrictivos.

Sin embargo, el artículo mantiene un tono modesto respecto a estos hallazgos. Los autores declaran explícitamente que los resultados deben interpretarse con cautela debido a:

1. Baja potencia estadística: Particularmente para el melanoma y el cáncer de ovario, lo que limita la capacidad de detectar tamaños de efecto pequeños.
2. Validez del instrumento: El fracaso del instrumento de PD-L1 para representar los mecanismos tumorales sugiere que los niveles de proteína plasmática pueden no capturar plenamente la complejidad biológica de la expresión de PD-L1 intrínseca del tumor.
3. Diferencias metodológicas: El enfoque de MR representa efectos genéticos a largo plazo, mientras que los ensayos clínicos evalúan la perturbación farmacológica a corto plazo, lo que puede explicar las discrepancias con otros meta-análisis de ensayos clínicos existentes (que a menudo no mostraron beneficio para el cáncer de ovario).

El estudio concluye que, si bien tres poblaciones adicionales de pacientes (ovario, colorrectal total y pulmón en etapa temprana) muestran potencial de beneficio clínico con la inhibición de PD-1, estos hallazgos requieren validación en modelos preclínicos o ensayos controlados aleatorizados (ECA) antes de que se puedan extraer conclusiones clínicas robustas. El trabajo también destaca las complejidades y consideraciones (por ejemplo, sesgo de colisión, validez del instrumento en la prevención terciaria) necesarias al aplicar la MR de diana de fármacos a los resultados de supervivencia del cáncer.