Chyme reinfusion using the Insides System to reduce parenteral nutrition dependence in Type 2 intestinal failure: multicentre randomised controlled trial (REINFUSE)

この多施設無作為化比較試験は、ダブル腸造瘻または腸皮膚瘻に起因する第 2 型腸不全を有する患者の相当な割合において、Insides システムを用いたデバイス支援型チム再注入が静脈栄養への依存を有意に軽減し、完全な中止を達成するとともに、許容可能な安全性プロファイルを維持することを示している。

要約

以下は、平易な言葉と日常的な比喩を用いた本研究の説明です。

問題：壊れた配管システム

あなたの消化器系を、複雑な配管ネットワークだと想像してください。ある患者さんでは、主要な管（腸）が切断または損傷しており、「二重の漏れ」（Type 2 腸不全と呼ばれる状態）が生じています。管が壊れているため、食物や液体は吸収されるまで体内をすべて通過することができません。

その代わりに、これらの栄養素や液体は、腹部にある開口部（ストーマ）から体外へ漏れ出してしまいます。これらの患者さんを生存させるために、医師は壊れた配管を完全に迂回し、チューブを通じて直接静脈に栄養を投与しなければなりません。これを**静脈栄養（PN）**と呼びます。

PN は、一時的な人工腸として機能する「生命維持用の点滴」と考えてください。患者さんを生存させますが、深刻な欠点があります。

• 主要な静脈に永久的なチューブを挿入する必要があり、それが感染する可能性があります（汚れた水道管のように）。
• 静脈が詰まる可能性があります（詰まった排水溝のように）。
• 肝臓を損傷する可能性があります（悪い燃料で走るエンジンのように）。
• 高額であり、患者さんを機械や病院に縛り付けます。

従来の解決策：「バケツとホース」方式

医師たちは長年、壊れた管の上部から漏れる液体を捕捉し、管の下部へ戻せば、体が再び機能し始める可能性があることを知っていました。これを**食糜再注入療法（CRT）**と呼びます。

しかし、これを手作業で行うのは、雨水をバケツで受け止め、それをホースに手作業で注ごうとするようなものです。不潔で困難であり、多くの人にとって自分の消化液を扱うという考え自体が非常に不快です。この「嫌悪感」と手間のため、理論的には配管を修復できる可能性があっても、この療法はめったに使用されませんでした。

新しい解決策：「インサイド」ロボット

本研究では、The Insides Systemと呼ばれる新しい装置をテストしました。この装置を、腸のための自動化された衛生的な「リサイクルポンプ」と考えてください。

人間がすくい上げて注ぐ代わりに、このシステムはストーマバッグに取り付けられた小型のバッテリー駆動ポンプを使用します。上部から漏れる液体を吸引し、わずかに浄化してから、チューブを通じて腸の下部へポンプで戻します。これにより、不潔で手作業の必要な作業が、患者さんが自宅で管理できる清潔で自動化されたプロセスへと変わります。

実験：ポンプのテスト

研究者たちは知りたいと考えていました：この自動化ポンプは、実際に患者さんが点滴（PN）を必要としなくなるのを助けるのでしょうか？

彼らは英国と米国にまたがる 39 人の患者を対象とした大規模な試験（無作為化比較対照試験）を設計しました。

• 対照群： これらの患者さんは標準的な治療（点滴と通常の医療サポートのみ）を受けました。
• 活性群： これらの患者さんは、標準的な治療に加え、体液をリサイクルする Insides System ポンプを受けました。

彼らは 60 日間患者さんを追跡し、何が起きたかを確認しました。

結果：ポンプは機能する

研究により、「Insides」ポンプを使用した群は、使用しなかった群よりもはるかに良い結果を示したことがわかりました。

1. 点滴の中止： 60 日目までに、ポンプを使用した患者さんの43%が、静脈栄養を完全に中止することができました。対照群では、中止できた患者さんはゼロでした。
2. 漏れの減少： ポンプは体がより多くの水を吸収するのを助けました。ポンプ群では、体外へ漏れる液体の量が約**70%**減少しました。
3. 安全性： 装置は安全でした。副作用のほとんどは軽微でした（チューブが入る場所のわずかな皮膚の刺激など）。1 人の患者さんが亡くなりましたが、医師たちはそれがポンプとは無関係な心臓・血管の問題によるものであることを確認しました。
4. 満足度： 装置を使用した患者さんは非常に満足していました。使いやすく、自分の人生を取り戻したと感じました。

結論

この研究は、この特定の「リサイクルポンプ」が対照群に対して厳密な科学的な方法で初めてテストされたものです。

この論文は、この特定のタイプの壊れた腸（二重の漏れ）を持つ患者さんにとって、この装置を使用することで、そのかなりの割合の人々が危険で高価な静脈栄養への依存を停止し、再び自然に食物や水を吸収し始めることができると主張しています。それは、不潔で困難な手作業を、体が自ら治癒するのを助ける清潔で自動化された解決策へと変えるものです。

要約すると： 「Insides」システムは、腸のためのスマートなリサイクルプラントのように機能し、廃棄物を捕捉して再び体内へ送り込むことで、壊れた管の修復を助け、点滴による生命維持を不要にします。

技術概要

REINFUSE 試験論文の詳細な技術的サマリーは以下の通りです：

1. 問題提起

臨床的状況: ダブル腸造瘻（DES）または腸皮膚瘻（ECF）に起因する Type 2 腸不全（T2IF）は、十分な体液および栄養素の吸収不能を招き、長期の静脈栄養（PN）を必要とします。
現在の課題:

• 高い罹患率/死亡率: 長期の PN には重大なリスクが伴います。これには中心静脈カテーテル（CVC）敗血症（カテーテル日 1,000 日あたり 0.22～11.5 件の発生）、静脈血栓症、腸不全関連肝疾患（IFALD）、および最大 39% に達する 10 年死亡率が含まれます。
• 経済的負担: 在宅 PN の費用は年間最大 73,000 ポンドに達し、入院費用は 1 日あたり 1,000 ポンドに達します。
• 治療のギャップ: 近位腸内容物を遠位腸へ再給食して機能を回復させる「腸液再還流療法（CRT）」は、非無作為化研究において PN 依存の軽減が示されています。しかし、手動による再還流は労働集約的で不快であるため、採用率は低いです。これまでに、機器支援型 CRT を検証した無作為化比較試験（RCT）は存在しませんでした。

2. 方法論

研究デザイン:

• 種類: 多施設、オープンラベル、無作為化比較試験（RCT）。
• 設定: 英国および米国 across 12 カ所。
• 参加者: DES/ECF に起因する T2IF を有し、PN 依存が 2 週間以上続き、挿管可能な遠位肢を有する成人 39 名（アクティブ群 26 名、対照群 13 名）。
• 除外基準: 不十分な遠位肢の長さ、近位閉塞、活動性敗血症、重度の肝腎不全、または特定の運動障害。
• 無作為化: ブロック無作為化を用いた 2:1 割付（アクティブ：対照）、DES 対 ECF による層別化。

介入:

• アクティブ群: 標準治療 + The Insides® システム。この装置は、遠位カテーテル（22Fr/28Fr）、ストーマ装具に接続されたインペラーポンプ、および外部バッテリー駆動ドライバで構成されます。これは腸液の収集と再還流を自動化します。
• 対照群: ASPEN/ESPEN ガイドラインに基づく標準治療（PN）。
• 期間: 無作為化後 60 日のフォローアップ期間。

評価項目:

• 主要評価項目: 30 日目における PN 熱量摂取量の 50% 以上の減少を達成した参加者の割合（ITT 解析）。
• 副次評価項目: 30 日/60 日目における PN の完全中止、腸管損失の減少、生活の質（QoL）、栄養リスク指数（NRI）、および安全性/有害事象。
• 統計的調整: 計画された中間解析により、主要評価項目の有意性閾値は $p < 0.025$ に調整されました。

3. 主要な貢献

• 初の RCT 証拠: これは機器支援型 CRT を評価する初の無作為化比較試験であり、歴史的コホート研究を超えて高レベルのエビデンスを提供するものです。
• 技術的イノベーション: 手動の腸液処理（労働集約性と患者の嫌悪感）という歴史的な障壁を自動化によって解決する The Insides System の実現可能性と有効性を示しました。
• 臨床的パラダイムシフト: 機器支援型 CRT による早期介入が、T2IF 管理の経過を著しく変化させ、長期の PN 依存および関連合併症を回避する可能性があることを確立しました。

4. 結果

主要評価項目（30 日目）:

• アクティブ群: 8/26 名（31%）が PN 熱量の 50% 以上の減少を達成しました。
• 対照群: 0/13 名（0%）。
• 統計的有意性: $p = 0.035$。標準的な検定では統計的に有意ですが、中間解析の補正により事前設定された調整閾値 $p < 0.025$ には達しませんでした。

副次評価項目（60 日目）:

• PN 中止: アクティブ群の 10/26 名（43%）が対照群の 0% と比較して PN を完全に中止しました（$p = 0.008$）。
• PN 減少: アクティブ群の 38% が 50% 以上の減少を達成し、対照群は 0% でした（$p = 0.016$）。
• 腸管損失: アクティブ群は、30 日目で -1,344 mL/日、60 日目で -1,450 mL/日の損失の中央値減少を示し、対照群の最小限の変化と比較して有意でした（それぞれ $p = 0.005$ および $p = 0.026$）。
• 栄養状態: アクティブ群の栄養リスク指数（NRI）の中央値は 97.3 から 107.3 に改善しましたが、対照群はわずかに低下しました。「栄養不良リスクなし」のアクティブ患者の割合は 43.5% から 66.7% に増加しました。
• 生活の質: 装置への満足度は非常に高かった（中央値 46/50）。QoL およびうつ病スコアは群間で同等でした。

安全性:

• 有害事象: 装置関連の有害事象は主に軽度でした（軽度 6、中等度 4、重度 1）。
• 重篤な有害事象（SAE）: アクティブ群で 14 件、対照群で 2 件発生しました。しかし、装置関連の SAE は 2 件 のみでした（入院を要するストーマ周囲皮膚刺激）。
• 死亡率: アクティブ群で 1 名の死亡（5 日目）が発生しましたが、血管閉塞が原因であり、装置とは無関係と判断されました。

5. 意義と影響

• 臨床的有効性: この研究は、機器支援型 CRT が 適格な T2IF 患者の 43% を 60 日以内に PN から完全に離脱させる ことを証明しました。これは歴史的対照群よりも有意に高く、短腸症候群におけるテダグルチドなどの薬物療法と同等の率です。
• 安全性プロファイル: 本療法は安全であり、装置関連の合併症の発生率は低く、主に管理可能な皮膚刺激です。
• 経済的およびシステム的影響: PN 依存を軽減することで、敗血症、肝疾患、血栓症のリスクを軽減します。在宅 PN の必要性と入院期間を減少させることで、大幅なコスト削減をもたらします。
• リハビリテーション: CRT は遠位腸管の機能と栄養的刺激を回復させ、将来的な再建手術（ストーマ閉鎖）に対する患者の最適化を可能にする可能性があります。
• 将来の標準治療: 著者らは、適格な DES/ECF 患者に対する機器支援型 CRT の早期開始を、リハビリの促進、精神的ウェルビーイングの向上、医療費の削減を図るための標準治療とすべきであると主張しています。

指摘された限界:

• 主要評価項目は調整された統計的有意性閾値（$p=0.035$ 対 $p<0.025$）に達しませんでした。これは主に、歴史的なフランスのコホートと比較して、英国/米国の施設における PN 離脱プロトコルが緩やかであったことに起因しています。
• 過去の CRT 経験の欠如により、米国施設からの募集が低かった（参加者 2 名）。
• オープンラベル設計（非盲検）ですが、客観的な評価項目（PN 量）が使用されました。