A critical evaluation of longitudinal proportional effect models

기술 요약: 종단적 비례 효과 모델에 대한 비판적 평가

문제 제기
최근 무작위 임상 시험에서 비례 치료 효과를 추정하기 위해 비선형 종단적 비례 효과 모델(예: Wang 등 [2024])이 제안되었으며, 이 모델들은 통계적 검정력의 증가와 직접적인 임상적 해석 가능성을 주장한다. 이러한 모델들은 활성 중재군의 평균 추세가 시간 경과에 따라 대조군의 평균에 고정된 비율로 존재한다고 가정하며, 이는 $f_A(t) = f_C(t)(1 - \theta)$로 매개변수화된다.

그러나 저자들은 이 접근 방식의 치명적인 결함을 식별하였다. 주요 문제는 이러한 모델들이 비례 효과 가정이 참일 때조차 본질적으로 편향(bias)되어 있다는 점이다. 이 편향은 치료 그룹의 라벨링(labeling)에 민감하다. 기존 문헌에서 제안된 특정 매개변수화는 활성 치료군에 유리한 방향으로 편향을 유도한다. 결과적으로, 이는 제1종 오류율을 팽창시키고, 일방향 검정(one-sided testing) 행태를 유발하며, 치료의 위해성(safety signals)을 탐지하는 능력을 감소시킨다. 또한, 대조군 평균이 0에 가까워질 때 모델이 정의되지 않거나 불안정해지는데, 이는 전조 증상이 없는 질병 단계나 특정 인지적 결과에서 발생할 수 있는 시나리오이다.

방법론
본 논문은 이론적 분석과 시뮬레이션 연구의 조합을 사용하여 표준 선형 모델 대비 비례 효과 모델의 성능을 평가한다.

1. 횡단적 분석: 저자들은 먼저 단일 시점에서의 비례 모델의 특수한 사례를 조사한다. 이들은 비례 효과에 대한 비선형 최소제곱 추정량($\hat{\theta}$)을 익숙한 가법적 차이(additive difference)에 대한 이표본 t-검정 추정량($\hat{\delta}$)과 비교한다. 시뮬레이션은 다양한 대조군 평균($\beta_C$)과 치료 효과($\delta$)에 걸쳐 수행된다.
2. 종단적 시뮬레이션: 저자들은 서로 다른 평균 추세를 나타내는 네 가지 시나리오(A–D)를 바탕으로 10,000회의 임상 시험을 시뮬레이션한다.
   • 시나리오 A–C: 대조군 평균이 0이 아니며 비례 효과 가정을 충족하는 선형 추세.
   • 시나리오 D: 대조군 평균이 0으로 고정되어 비례 효과의 유한한 정의를 위반하는 선형 추세.
   • 비교 모델: 각 데이터셋에 대해 두 가지 모델이 적합된다:
     • 비구조적 평균과 가법적 치료 효과("기울기")를 가진 선형 혼합 반복 측정 모델(MMRM).
     • 비구조적 대조군 평균과 고정된 비례 치료 효과를 가진 비선형 비례 MMRM(pMMRM).
   • 두 모델 모두 피험자별 무작위 절편을 포함하며, 기저치 그룹 평균을 동일하게 제한하는 제약된 종단 데이터 분석(cLDA)을 적용한다.
3. 평가 지표: 연구는 통계적 검정력, 제1종 오류율, 그리고 귀무가설 하에서 활성군에 유리한 방향으로 발생하는 기각 비율을 평가한다. 추정치의 분포와 신뢰 구간의 비대칭성 및 편향을 시각화하기 위해 "지퍼 플롯(Zipper plots)"이 사용된다.

주요 기여 및 결과
시뮬레이션 결과, 비례 효과 모델이 보여주는 소위 효율성 이득은 진정한 통계적 검정력이 아니라 상당 부분 편향에 의한 착시 현상임이 드러났다.

• 편향 및 라벨링 민상성: 비례 추정량은 대조군 평균의 위치에 민감하다. $\beta_C$가 0 근처일 때 모델은 심각한 편향을 보인다. 문헌에서 사용되는 특정 매개변수화는 활성군에 유리하게 작용하여, 치료 효과가 존재하지 않을 때도 비대칭적인 신뢰 구간과 활성군을 지지하는 높은 기각 비율을 초래한다.
• 제1종 오류 팽창: 종단적 시뮬레이션에서 대조군 평균이 0에 가까워짐에 따라(시나리오 A에서 D로 이동함에 따라), 비례 모델의 제1종 오류는 급격히 증가한다. 시나리오 A(대조군 평균이 0에 가까움)에서 제1종 오류는 5.3%에 도달했으며, 기각의 93.2%가 활성군을 지지했다. 시나리오 D(대조군 평균 = 0)에서는 제1종 오류가 34.0%까지 치솟았으며, 기각의 100%가 활성군을 지지했다.
• 검정력 대 안전성: 치료 효과가 양수일 때(예: 시나리오 A에서 93.8% 대 88.2%) 비례 모델이 더 높은 검정력을 보이는 것처럼 보였으나, 이 "개선"은 편향에 의해 유도된 것이다. 반대로, 모델은 치료 위해($\delta < 0$)를 탐지하는 데 있어 낮은 검정력을 보였다. $\delta < 0$인 횡단적 시뮬레이션에서 표준 t-검정이 일반적으로 비례 검정보다 우세했다.
• 선형 모델과의 비교: 선형 "기울기" 모델은 모든 시나리오에서 일관된 작동 특성을 보여주며, 명목상의 5% 제1종 오류와 귀무가설 하에서의 대칭적 기각률을 유지했다. 비례 모델의 성능은 대조군 평균이 0에 가까워질수록 저하된 반면, 선형 모델은 견고함을 유지했다.

의의 및 주장
본 논문은 최근 튜토리얼에서 권장되는 종단적 비례 효과 모델이 임상 시험 분석에 있어 근본적으로 결함이 있다고 결론짓는다. 저자들은 다음과 같이 주장한다:

1. 모델은 편향되어 있다: 편향은 모델 가정이 올바를 때도 존재하며, 대조군 평균이 0에 가까울 때 더욱 악화된다.
2. 안전성 문제: 이러한 편향은 치료로 인한 악화(위해)를 탐지하기 어렵게 만들어 심각한 안전성 위험을 초래한다. 이는 인지적 악화가 알려진 위험인 경우(예: BACE 억제제) 특히 중요하다.
3. 권고 사항: 생물통계학자와 임상 시험 설계자들은 이러한 모델의 사용을 피해야 한다. 겉으로 보이는 검정력의 이점은 편향에 의해 잘못 부풀려진 것이다.
4. 대안: 비례 효과에 대한 불확실성 구간은 비선형 매개변수화에 내재된 편향을 겪지 않고도 델타 방법(delta method), 부트스트랩 또는 마르코프 연쇄 몬테카를로(MCMC)를 이용한 유연한 선형 모델으로부터 도출할 수 있다.

본 논문은 새로운 모델을 제안하는 것이 아니라, 현재 문헌에서 논의되고 있는 특정 비선형 비례 효과 매개변수화의 채택에 대해 비판적인 경고를 전달하며, 이것이 임상 시험 결과를 오도하고 환자의 안전을 위협할 수 있음을 강조한다.