A critical evaluation of longitudinal proportional effect models

Resumen Técnico: Una Evaluación Crítica de los Modelos de Efecto Proporcional Longitudinales

Planteamiento del Problema
Recientemente se han propuesto modelos de efecto proporcional no lineales longitudinales (por ejemplo, por Wang et al. [2024]) para estimar efectos de tratamiento proporcionales en ensayos clínicos aleatorizados, con la alegación de un aumento en el poder estadístico y una interpretabilidad clínica directa. Estos modelos asumen que la tendencia media del grupo de intervención activa es una proporción fija de la media del grupo de control a lo largo del tiempo, parametrizada como $f_A(t) = f_C(t)(1 - \theta)$.

Sin embargo, los autores identifican fallos críticos en este enfoque. El problema principal es que estos modelos son inherentemente sesgados, incluso cuando la suposición de efecto proporcional se cumple. Este sesgo es sensible al etiquetado de los grupos de tratamiento; la parametrización específica sugerida en la literatura existente induce un sesgo que favorece al grupo de tratamiento activo. En consecuencia, esto conduce a tasas infladas de error Tipo I, un comportamiento de prueba unilateral potencial y una capacidad reducida para detectar el daño del tratamiento (señales de seguridad). Además, los modelos se vuelven indefinidos o inestables cuando la media del grupo de control se aproxima a cero, un escenario plausible en etapas de enfermedad presintomática o resultados cognitivos específicos.

Metodología
El artículo emplea una combinación de análisis teórico y estudios de simulación para evaluar el desempeño de los modelos de efecto proporcional frente a los modelos lineales estándar.

1. Análisis Transversal: Los autores examinan primero un caso especial del modelo proporcional en un único punto temporal. Comparan el estimador de mínimos cuadrados no lineales para el efecto proporcional ($\hat{\theta}$) contra el familiar estimador de la prueba t de dos muestras para la diferencia aditiva ($\hat{\delta}$). Las simulaciones se realizan a través de variaciones en las medias de los grupos de control ($\beta_C$) y los efectos de tratamiento ($\delta$).
2. Simulación Longitudinal: Los autores simulan 10,000 ensayos clínicos bajo cuatro escenarios distintos (A–D) que representan diferentes tendencias medias a lo largo del tiempo:
   • Escenarios A–C: Tendencias lineales donde la media del grupo de control es distinta de cero, satisfaciendo la suposición de efecto proporcional.
   • Escenario D: Una tendencia lineal donde la media del grupo de control es fija en cero, violando la definición finita del efecto proporcional.
   • Modelos Comparados: Para cada conjunto de datos, se ajustan dos modelos:
     • Un Modelo Mixto Lineal de Medidas Repetidas (MMRM) con una media no estructurada y un efecto de tratamiento aditivo ("pendiente").
     • Un pMMRM (MMRM Proporcional) no lineal con una media de control no estructurada y un efecto proporcional fijo.
   • Ambos modelos incluyen interceptos aleatorios específicos por participante y restringen las medias basales para que sean equivalentes (Análisis de Datos Longitudinales restringido, o cLDA).
3. Métricas de Evaluación: El estudio evalúa el poder estadístico, las tasas de error Tipo I y la proporción de rechazos que favorecen al grupo activo bajo la hipótesis nula. Se utilizan "gráficos de cremallera" (zipper plots) para visualizar la distribución de las estimaciones e intervalos de confianza, buscando específicamente asimetría y sesgo.

Contribuciones Clave y Resultados
Las simulaciones revelan que las supuestas ganancias de eficiencia de los modelos de efecto proporcional son, en gran medida, artefactos del sesgo más que un verdadero poder estadístico.

• Sesgo y Sensibilidad a la Etiqueta: El estimador proporcional es sensible a la ubicación de la media del grupo de control. Cuando $\beta_C$ está cerca de cero, el modelo exhibe un sesgo significativo. La parametrización específica utilizada en la literatura favorece al grupo activo, lo que genera intervalos de confianza asimétricos y una alta proporción de rechazos a favor del grupo de tratamiento activo incluso cuando no existe un efecto de tratamiento.
• Inflación del Error Tipo I: En las simulaciones longitudinales, a medida que la media del grupo de control se acerca a cero (pasando del Escenario A al D), el error Tipo I para el modelo proporcional aumenta drásticamente. En el Escenario A (media del control cerca de cero), el error Tipo I alcanzó un 5.3% con un 93.2% de los rechazos favoreciendo al grupo activo. En el Escenario D (media del control = 0), el error Tipo I se disparó al 34.0%, con un 100% de los rechazos favoreciendo al grupo activo.
• Poder vs. Seguridad: Aunque el modelo proporcional mostró un mayor poder aparente (por ejemplo, 93.8% frente a 88.2% en el Escenario A) cuando el efecto del tratamiento era positivo, este "incremento" fue impulsado por el sesgo. Por el contrario, el modelo demostró un menor poder para detectar el daño del tratamiento ($\delta < 0$). En las simulaciones transversales con $\delta < 0$, la prueba t estándar generalmente dominó a la prueba proporcional.
• Comparación con Modelos Lineales: El modelo de "pendiente" lineal demostró características operativas consistentes en todos los escenarios, manteniendo el error Tipo I nominal del 5% y tasas de rechazo simétricas bajo la hipótesis nula. El desempeño del modelo proporcional se degradó a medida que la media del control se acercaba a cero, mientras que el modelo lineal se mantuvo robusto.

Significancia y Reclamaciones
El artículo concluye que los modelos de efecto proporcional longitudinales promovidos en tutoriales recientes son fundamentalmente defectuosos para el análisis de ensayos clínicos. Los autores afirman que:

1. Los modelos están sesgados: El sesgo existe incluso cuando las suposiciones del modelo son correctas y se exacerba cuando la media del grupo de control está cerca de cero.
2. Preocupaciones de Seguridad: El sesgo dificulta la detección del empeoramiento derivado del tratamiento (daño), lo que representa un riesgo de seguridad significativo. Esto es particularmente relevante para terapias donde el empeoramiento cognitivo es un riesgo conocido (por ejemplo, inhibidores de BACE).
3. Recomendación: Los bioestadísticos y los responsables de ensayos clínicos deben evitar el uso de estos modelos. Las aparentes ventajas de potencia están erróneamente infladas por el sesgo.
4. Alternativas: Los autores sugieren que los intervalos de incertidencia para los efectos proporcionales pueden derivarse de modelos lineales flexibles utilizando el método delta, bootstrap o el método de Monte Carlo por cadenas de Markov (MCMC), sin incurrir en el sesgo inherente a la parametrización no lineal.

El artículo no propone un nuevo modelo, sino que sirve como una advertencia crítica contra la adopción de la parametrización específica de efecto proporcional no lineal que se discute actualmente en la literatura, citando su potencial para confundir los resultados de los ensayos y comprometer la seguridad del paciente.