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FLOWR: Flow Matching for Structure-Aware De Novo, Interaction- and Fragment-Based Ligand Generation

이 논문은 플로우 매칭(flow matching)과 등변 최적 운송(equivariant optimal transport), 그리고 엄선된 SPINDR 데이터셋을 결합하여 기존 최첨단 방식보다 7fulness 70배 빠른 추론 속도와 함께 우수한 유효성, 정확도를 갖춘 3D 리간드를 생성 및 최적화하며, 재학습 없이도 파편 기반 설계를 위한 다목적 변형 모델을 제공하는 새로운 구조 기반 프레임워크인 FLOWR를 소개한다.

원저자: Julian Cremer, Ross Irwin, Alessandro Tibo, Jon Paul Janet, Simon Olsson, Djork-Arné Clevert

게시일 2026-06-01

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CC BY 4.0

원저자: Julian Cremer, Ross Irwin, Alessandro Tibo, Jon Paul Janet, Simon Olsson, Djork-Arné Clevert

원본 논문은 CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ⚕️ 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기

당신이 새로운 레시피를 발명하려는 마스터 셰프라고 상상해 보세요. 당신에게는 아주 구체적이고 비어 있는 냄비 속 공간(단백질 포켓)이 있고, 여기에 완벽하게 들어맞는 새로운 식재료(리간드)를 채워 넣어야 합니다. 이 식재료는 모양뿐만 아니라, 냄비 안에 이미 들어 있는 특정 향신료들과도 잘 어우러지는 "맛"을 갖추어야 합니다.

오랫동안, 컴퓨터 프로그램들은 새로운 식재료를 설계하기 위해 무작위로 추측하고, 맛을 보고, 다시 시도하기를 수천 번 반복하는 요리사처럼 작동해 왔습니다. 이는 매우 느린 방식이며, 결과물은 종종 이상하거나, 망가져 있거나, 혹은 잘 맞지 않는 경우가 많았습니다.

이 논문은 더 빠르고 똑똑한 시스템인 FLOWR와, 함께 제공되는 고품질의 새로운 요리책인 SPINDR를 소개합니다.

1. 새로운 요리책: SPINDR

컴퓨터에게 요리를 가르치기 전에, 먼저 좋은 레시피가 필요합니다. 저자들은 기존의 요리책(AI 학습에 사용되는 데이터셋)들이 오류로 가득 차 있다는 사실을 깨달았습니다. 그 안에는 냄비에 맞지 않는 식재료가 있거나, 빠진 향신료가 있거나, 혹은 서로 모순되는 지침들이 있었습니다.

이를 해결하기 위해, 그들은 SPINDR를 만들었습니다. 이것을 "골드 스탠다드(Gold Standard)" 요리책이라고 생각하십시오.

정제 과정: 그들은 수천 개의 기존 결정 구조(약물이 실제로 단백질 안에 어떻게 자리 잡고 있는지 보여주는 사진들)를 가져와 깨끗하게 다듬었습니다. 누락된 원자를 수정하고, 각 성분이 어떤 전하를 띠어야 하는지 정확히 파악했으며, 중복된 데이터를 제거했습니다.
결과: 약물 분자가 단백질 포켓에 어떻게 들어맞는지 보여주는 35,000개 이상의 완벽한 사례들로 구성된 방대하고 고품질인 컬렉션을 구축했습니다. 이를 통해 AI가 엉망이고 망가진 데이터가 아닌, 현실로부터 학습할 수 있도록 보장합니다.

2. 새로운 셰프: FLOWR

이제 좋은 요리책이 준비되었으니, 새로운 셰프인 FLOWR를 만들었습니다.

기존 방식 (확산, Diffusion): 이전의 AI 셰프들은 대리석 덩어리를 깎아내는 조각가처럼 일했습니다. 무작위적인 노이즈 구름에서 시작하여 나쁜 부분을 천천히 깎아내며 분자를 드러냈습니다. 이 방식은 시간이 오래 걸렸고, 때로는 완성된 조각이 부자연스럽거나 뒤틀려 보이게 만들었습니다.
FLOWR 방식 (플로우 매칭, Flow Matching): FLOWR는 GPS 내비게이션 시스템처럼 작동합니다. 깎아내는 대신, "무작위 노이즈"로부터 "완벽한 분자"까지의 가장 직선적이고 직접적인 경로를 그려냅니다.
- 속도: 가장 직접적인 경로를 택하기 때문에 믿을 수 없을 정도로 빠릅니다. 논문에서는 기존의 최고 방법들보다 최대 70배 더 빠르다고 주장합니다.
- 품질: 직선 경로를 따르기 때문에, 생성된 분자들이 덜 "긴장"되어 있습니다(즉, 불편한 모양으로 비틀린 듯한 모습이 아닙니다). 또한 단백질 포켓에 훨씬 더 잘 들어맞습니다.
- "포켓" 인지 능력: FLOWR는 처음에 한 번 단백질 포켓의 소리를 듣는 특별한 "귀"를 가지고 있습니다. 포켓의 모양과 화학적 특성을 기억한 다음, 그 기억을 사용하여 분자 생성을 안내합니다. 이는 엄청난 양의 컴퓨팅 자원을 절약해 줍니다.

3. 특수 도구: FLOWR.MULTI

때때로 셰프는 완전히 새로운 요리를 발명하는 것뿐만 아니라, 기존의 요리를 수정하고 싶을 수도 있습니다. 예를 들어, "소스"(특정 화학 구조)는 유지하면서, 새로운 향신료 프로필에 맞게 "가니쉬"(고명)를 바꾸고 싶을 수 있습니다.

FLOWR.MULTI는 전체 시스템을 다시 학습시킬 필요 없이 이를 가능하게 하는 다재다능한 모드입니다.

상호작용 타겟팅 (Interaction Targeting): 당신은 FLOWR에게 "이 새로운 분자가 단백질의 이 특정 부분들과 접촉하도록 하라"고 명령할 수 있습니다. AI는 접촉하는 부분들을 고정한 채 나머지 분자를 주변에 만들어냅니다.
스캐폴드 호핑 (Scaffold Hopping): "이 핵심 형태(스캐폴드)는 유지하되 나머지는 바꿔라"라고 말할 수 있습니다.
단편 성장 (Fragment Growing): "이 작은 조각에서 시작하여 전체 분자를 키워나가라"라고 명령할 수 있습니다.

논문은 이러한 "타겟팅된" 접근 방식을 사용하는 것이 단순히 무작위로 추측하는 것에 비해, 단백질과 실제로 작용할 가능성이 훨씬 높은 분자를 만들어낸다는 것을 보여줍니다.

4. 결과

저자들이 FLOWR를 현재 최고의 셰프들(PILOT 등)과 비교 테스트했을 때의 결과는 다음과 같습니다:

유효성 (Validity): FLOWR가 만든 분자들은 화학적으로 유효할 확률이 훨씬 높았습니다(즉, 분해되지 않습니다).
적합도 (Fit): 단백질 포켓에 훨씬 더 정확하게 들어맞았습니다.
속도: 드라마틱하게 빨랐습니다 (최대 70배의 속도 향상).
상호작용: 특정 화학적 상호작용(예: 약물과 단백질 사이의 악수)을 재현하도록 요청받았을 때, FLOWR.MULTI는 그 악수를 기억하고 재현하는 데 훨씬 뛰어났습니다.

요약

요컨대, 저자들은 AI를 가르치기 위한 **더 나은 데이터셋 (SPINDR)**을 구축했고, 새로운 약물을 설계하기 위한 **더 똑똑하고 빠른 AI (FLOWR)**를 개발했습니다. 또한, 과학자들이 분자의 특정 부분을 유지하면서 다른 부분을 변경할 수 있도록 안내하는 **특화된 모드 (FLOWR.MULTI)**를 추가했습니다. 이는 새로운 약물 후보를 찾는 과정을 더 빠르고, 신뢰할 수 있으며, 실제 사용에 실용적으로 만들어 줍니다.

기술 요약: FLOWR – 구조 인지형 데 노보(De Novo), 상호작용 및 단편 기반 리간드 생성을 위한 플로우 매칭(Flow Matching)

문제 정의

구조 기반 약물 설계(SBDD)는 생물학적 거대 분자의 3차원 구조를 활용하여 생체 활성 화합물을 설계하는 것을 목표로 한다. 분자 도킹 및 가상 스크리닝과 같은 전통적인 방법들은 방대한 화학 공간을 탐색하고 결합 포즈를 정확하게 예측하는 데 어려움을 겪고 있는 반면, 최근의 딥러닝 접근 방식, 특히 확산 모델(diffusion models)은 유망한 가능성을 보여주었다. 그러나 기존의 확산 기반 방법들은 몇 가지 한계점을 지닌다: 반복적인 확률적 샘플링에 의존하여 추론 시간이 길어지고, 생성된 분자가 긴장된 컨포메이션(strained conformations), 흔치 않은 부분 구조, 낮은 약물 유사성을 보일 수 있으며, 정확한 상호작용 회복에 어려움을 겪는 경우가 많다. 또한, 이러한 방법론의 평가는 널리 사용되는 벤치마크 데이터셋(예: CROSSDOCKED2020)의 품질에 의해 저해된다. 해당 데이터셋들은 구조적 결함, 경직된 크로스 도킹 프로토콜로 인한 비현실적인 리간드-포켓 제약, 그리고 훈련 및 테스트 세트 간의 상당한 데이터 누수(data leakage) 문제를 포함하고 있다.

방법론

저자들은 단백질 포켓에 조건화된 3차원 리간드의 데 노보 생성을 위해 설계된 생성 프레임워크인 FLOWR를 소개한다. 이 방법론은 다음과 같은 여러 고급 기술을 통합한다:

등변 최적 운송(Equivariant Optimal Transport)을 이용한 플로우 매칭: 노이즈 분포와 데이터 분포 사이의 운송 비용을 줄이기 위해 연속적 및 범주형 플로우 매칭을 사용하는 확산 모델과 달리, FLOWR는 **등변 최적 운송(EOT)**을 채택한다. 이 접근 방식은 더 직선적인 적분 경로를 허용하며 더욱 효율적인 샘플링을 가능하게 한다.
아키텍처: 모델은 E(3)-등변 메시 패싱 프레임워크인 SEMLA 아키텍처를 기반으로 구축되었다. FLOWR는 이를 확장하여 플로우 시간 및 노이즈가 섞인 리간드와 독립적으로 단백질 포켓 특징을 처리하는 전용 **포켓 인코더(pocket encoder)**를 포함한다. 이 인코딩은 한 번 계산되어 재사용됨으로써 비용을 분담한다. 리간드 디코더는 등변 교차 주의(equivariant cross-attention)를 사용하여 포켓 정보와 선택적으로 상호작용 프로파일을 통합한다.
하이브리드 모델링: FLOWR는 연속적 특징(리간드 좌표)과 이산적 특징(원자 유형, 결합 차수, 형식 전하)을 공동으로 모델링한다. 좌표를 위해서는 연속 플로우 매칭을 사용하고, 범주형 속성을 위해서는 이산 플로우 모델을 사용하며, 형식 전하는 직접 예측한다.
SPINDR 데이터셋: 데이터 품질 문제를 해결하기 위해, 저자들은 SPINDR(Small molecule Protein Interaction Dataset, Refined)를 제시한다. PLINDER 데이터셋에서 파생된 SPINDR는 구조 정밀화(Schrodinger의 protein preparation wizard 사용), 양성자화 상태 할당, 원자 해상도 상호작용 추론(ProLIF 경유), 품질 필터링을 포함하는 엄격한 파이프라인을 거친다. 결정적으로, 이는 데이터 누수를 최소화하기 위해 PLINDER의 데이터 분할을 유지하며 명시적인 상호작용 프로파일을 제공한다.
FLOWR.MULTI: 기본 모델의 확장판으로 다목적 조건부 생성을 가능하게 한다. 이는 특정 단편(예: 스캐폴드, 작용기 또는 특정 상호작용에 관여하는 원자)이 고정된( $t=1$ ) 상태에서 나머지 분자를 생성하는 **인페인팅 스타일 생성(inpainting-style generation)**을 지원한다. 이를 통해 모델 재학습 없이 스캐폴드 호핑(scaffold hopping), 정교화(elaboration), 상호작용 조건부 설계를 수행할 수 있다.

주요 기여

FLOWR 모델: 포즈 정확도, 유효성 및 상호작용 회복 측면에서 기존의 확산 및 플로우 기반 방법들을 능가하면서도 훨씬 빠른 추론 속도(최대 70배)를 제공하는 플로우 기반 생성 모델이다.
SPINDR 데이터셋: CROSSDOCKED2020 및 PDBBind와 같은 기존 데이터셋에 만연한 구조적 결함과 데이터 누수 문제를 해결하는, 정제된 리간드-포켓 공결정 복합체의 고품질 벤치마크 데이터셋이다. 여기에는 사전 계산된 원자 해상도 상호작용 프로파일이 포함되어 있다.
FLOWR.MULTI: 표적 리간드 생성을 위한 다재다능한 프레임워크이다. 이는 단일 모델 내에서 정의된 상호작용 프로파일 또는 화학적 부분 구조(스캐폴드, 작용기)를 따르는 리간드 생성을 가능하게 하여, 계산 비용이 많이 드는 재샘플링이나 재학습 없이 스캐폴드 호핑 및 연결과 같은 단편 기반 설계 전략을 용이하게 한다.

결과

실증적 평가는 CROSSDOCKED2020(베이스라인 비교용)과 제안된 SPINDR 데이터셋 모두에서 수행되었다.

베이스라인 대비 성능: CROSSDOCKED2020에서 FLOWR는 POCKET2MOL, DIFFSBDD, TARGETDIFF, DRUGFLOW, PILOT 등의 모델을 모든 지표에서 능가하였으며, 가장 높은 PoseBusters-유효성(0.92)과 가장 낮은 변형 에너지(strain energy)를 달 기록했다.
SPINDR 평가: 가장 강력한 경쟁자인 PILOT과 SPINDR에서 비교했을 때:
- 유효성: FLOWR는 더 높은 RDKit-유효성(0.94 vs 0.79)과 PoseBusters-유효성(0.88 vs 0.71)을 달성했다.
- 포즈 정확도: FLOWR는 우수한 AutoDock-Vina 점수(-6.93 vs -6.30)와 더 낮은 변형 에너지(90.05 vs 120.10 kcal/mol)를 보여주었다.
- 분포 학습: FLOWR는 결합 각도, 결합 길이 및 이면각(dihedral angles)에 대해 더 낮은 Wasserstein 거리를 보여주었으며, 이는 테스트 세트 분포와의 더 나은 정렬을 나타낸다.
- 효율성: 20단계의 적분 단계를 사용할 때 FLOWR는 PILOT(500단계)보다 약 70배 더 빨랐으며, 100단계를 사용하더라도 20배 더 빨랐다.
- 상호작용 회복: FLOWR는 상호작용 핑거프린트 회복 성공률에서 PILOT을 앞섰다(47.1% vs 43.2%).
FLOWR.MULTI 기능:
- 상호작용 조건부: 무조건부 생성에 비해 평균 상호작용 회복률 76.1%와 개선된 Vina 점수(-7.18)를 가진 리간드를 생성했다.
- 단편 기반: 높은 유효성(PB-유효성 > 0.85)과 합성 가능성(SA 점수 ~0.80)을 유지하면서 특정 스캐폴드 및 작용기 주변에서 리간드를 성공적으로 생성하여 통제된 화학 공간 탐색을 허용했다.
- 명시적 수소: 명시적 수소를 모델링하는 것은 (데이터 커버리지 부족으로 인해) 두 모델 모두의 유효성을 감소시켰으나, FLOWR는 PILOT과 대등한 성능을 유지하면서도 개선된 변형 에너지 지표를 보여주었다.

의의 및 주장

본 논문은 FLOWR와 FLOWR.MULTI가 AI 기반 구조 기반 약물 설계 분야의 중요한 진전임을 주장한다. 최첨단 플로우 매칭 기술과 효율적인 단백질 포켓 조건화를 결합함으로써, 이 프레임워크는 데 노보, 상호작용 및 단편 기반 리간드 생성의 신뢰성과 적용 가능성을 실질적으로 향상시킨다.

저자들은 SPINDR 데이터셋이 포즈 품질과 데이터 누수 측면에서 현재 데이터셋의 한계를 해결하는 견고한 벤치마크를 제공함으로써 커뮤니티에 중요한 자원이 될 것임을 강조한다. 또한 FLOWR.MULTI를 모델 재학습 없이 특정 상호작용 패턴 및 화학적 제약에 부합하는 리간드를 생성할 수 있는 히트 확장(hit expansion), 히트-투-리드(hit-to-lead) 및 리드 최적화 캠페인을 위한 실용적인 도구로 포지셔닝한다.

그러나 저자들은 현재의 한계에 대해서도 겸허한 태도를 유지한다. 생성된 리간도가 여전히 참조 공결정 구조보다 높은 변형 에너지를 보인다는 점, 데이터 부족으로 인해 명시적 수소를 모델링하는 것이 여전히 도전 과제라는 점, 그리고 현재 모델이 단백질의 구조적 유연성을 무시하고 정적인 단백질 구조에서 작동한다는 점을 인정한다. 그들은 이 모델들을 의약 화학 전문가의 지식과 실험적 검증을 대체하는 것이 아니라 보완하는 아이디어 도구로 간주한다.