Sample size and power determination for assessing overall SNP effects in joint modeling of longitudinal and time-to-event data

논문 요약: 종단 데이터 및 생존 분석의 결합 모델링을 통한 SNP 전체 효과 평가 위한 표본 크기 및 통계적 검정력 결정

1. 연구 배경 및 문제 제기 (Problem)

• 배경: 임상 연구에서 종단적 생체 표지자 (longitudinal biomarkers, 예: HbA1c) 는 시간 - 사건 (time-to-event) 결과 (예: 질병 발병, 사망) 와 밀접한 연관이 있어 자주 수집됩니다. 유전적 변이 (SNP) 는 이러한 생체 표지자를 매개로 한 간접 효과와 사건 위험에 대한 직접 효과를 모두 통해 질병 위험에 영향을 미칠 수 있습니다.
• 문제: 종단 데이터와 생존 데이터를 동시에 분석하는 '결합 모델링 (Joint Modeling)' 기법은 발전했으나, 유전 연구에서의 표본 크기 (Sample Size) 및 통계적 검정력 (Power) 계산에 대한 고려는 상대적으로 부족합니다.
• 도전 과제:
  • SNP 는 이진 변수가 아닌 3 가지 수준 (0, 1, 2 개의 대립유전자) 을 가지며, 유전적 효과는 방향성이 불확실할 수 있어 양측 검정 (two-sided test) 이 필요합니다.
  • 기존 방법론들은 주로 치료 효과 (이진 변수) 에 초점을 맞추었거나, 종단 데이터와 생존 데이터의 결합 구조를 고려하지 않았습니다.
  • 적절한 표본 크기 추정이 없으면 유전적 효과를 검출할 수 있는 충분한 검정력을 확보하지 못해 유효한 추론이 불가능해집니다.

2. 방법론 (Methodology)

이 논문은 단일 염기 다형성 (SNP) 의 **전체 효과 (Overall Effect)**를 검정하기 위한 폐쇄형 (closed-form) 표본 크기 공식을 유도했습니다.

• 결합 모델링 프레임워크:

  • 생존 하모델 (Survival Sub-model): 비례 위험 모델 (Cox model) 을 사용하며, 위험 함수에 SNP 의 직접 효과 ($\gamma_g$) 와 종단 과정의 실제 궤적 ($\eta_i(t)$) 을 포함합니다.
    $$\lambda_i(t) = \lambda_0(t) \exp \{ \gamma_g \text{SNP}_i + \alpha \eta_i(t) \}$$
  • 종단 하모델 (Longitudinal Sub-model): 관찰된 측정치 ($Y_i(t)$) 는 실제 궤적 ($\eta_i(t)$) 과 측정 오차로 구성되며, 실제 궤적은 시간의 다항식 함수와 SNP 의 효과 ($\beta_g$) 를 포함합니다.
    $$\eta_i(t) = (\beta_0 + b_{i0}) + \dots + \beta_g \text{SNP}_i + \dots$$
  • SNP 전체 효과: SNP 가 사건 위험에 미치는 총 효과는 직접 효과 ($\gamma_g$) 와 종단 과정을 통한 간접 효과 ($\alpha \beta_g$) 의 합인 $\gamma_g + \alpha \beta_g$로 정의됩니다.

• 표본 크기 및 검정력 공식 유도:

  • Schoenfeld (1983) 와 Chen et al. (2011) 의 접근법을 확장하여, SNP 의 이산적 특성 (3 수준) 과 양측 검정을 고려한 공식을 도출했습니다.
  • 필요한 사건 수 (D):
    $$D = \frac{(Z_{1-\tilde{\beta}} + Z_{1-\tilde{\alpha}/2})^2}{2pq(\gamma_g + \alpha\beta_g)^2}$$
    여기서 $p$는 대립유전자 빈도, $q=1-p$, $2pq$는 유전자형 분산입니다.
  • 이 공식은 유전자형 분산과 전체 효과 크기의 제곱에 반비례하여 필요한 사건 수를 계산합니다.

• 검정력 평가 전략 (2 단계 접근법):

  • 결합 모델링 (Joint Modeling) 은 계산 비용이 매우 높으므로, 검정력을 평가하기 위해 **2 단계 방법 (Two-stage approach)**을 제안했습니다.
    1. 종단 모델에 SNP 를 포함하여 $\beta_g$를 추정하고, 관찰된 데이터에서 SNP 관련 변동을 제거합니다.
    2. 보정된 종단 궤적을 생존 모델에 포함시켜 전체 SNP 효과 ($\theta_g$) 를 추정합니다.
  • 이 방법은 계산 효율성을 높이면서도 전체 효과를 정확히 추정할 수 있습니다.

3. 주요 기여 (Key Contributions)

1. 새로운 표본 크기 공식: 유전 연구 (SNP) 에 특화된 결합 모델링 프레임워크 내에서 SNP 의 전체 효과 (직접 + 간접) 를 검정하기 위한 폐쇄형 표본 크기 공식을 최초로 제시했습니다.
2. 상호작용 도구 개발: 연구자들이 표본 크기와 검정력을 쉽게 계산할 수 있도록 Shiny 앱을 개발하여 공개했습니다.
3. 방법론적 확장: 기존 치료 효과 중심의 공식을 SNP 의 이산적 특성과 양측 검정 필요성을 반영하도록 수정 및 확장했습니다.

4. 연구 결과 (Results)

• 시뮬레이션 연구:

  • 제안된 공식은 다양한 모수 설정 (효과 크기, 대립유전자 빈도, 방문 일정, 무작위 효과 구조) 에서 정확한 표본 크기 추정을 보여주었습니다.
  • 견고성: 무작위 효과의 공분산 구조나 종단 측정 빈도 (충분한 경우) 에 관계없이 공식이 잘 작동했습니다.
  • 한계: 측정 횟수가 매우 적거나 (예: 구간 중도절단), 종단 모델이 잘못 지정된 경우 (예: 비선형 데이터를 선형으로 가정) 검정력 추정의 정확도가 떨어질 수 있음을 확인했습니다.
  • 편향 분석: 종단 과정을 무시하고 Cox 모델만 사용할 경우 SNP 의 직접 효과 ($\gamma_g$) 추정에 심각한 편향이 발생함을 확인했습니다. 제안된 2 단계 방법과 결합 우도법은 이러한 편향을 효과적으로 보정했습니다.

• DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) 데이터 적용:

  • 1 형 당뇨병 환자 1,441 명을 대상으로 한 DCCT 데이터를 사용하여 사후 검정력 분석을 수행했습니다.
  • 결과: 기존 DCCT 표본 크기 (약 500 명/군) 는 전통적인 GWAS 유의수준 (예: $5 \times 10^{-8}$) 에서 SNP 의 미미한 유전적 효과를 검출하기에 불충분한 검정력을 가짐을 확인했습니다.
  • 특히 사건 수가 적은 집중 치료군 (Intensive arm) 은 대립유전자 빈도와 유의수준 변화에 더 민감하게 반응하여 검정력이 급격히 감소했습니다.

5. 의의 및 결론 (Significance)

• 실용적 가치: 유전 연구 설계 시 종단 생체 표지자와 생존 결과를 동시에 고려할 때, 필요한 표본 크기를 정량화하는 표준 도구를 제공하여 연구의 효율성을 높입니다.
• 연구 설계 개선: 유전적 효과가 직접적 경로와 생체 표지자를 통한 간접 경로를 모두 통해 작용할 수 있음을 고려함으로써, 기존 방법론이 놓칠 수 있는 유전적 연관성을 포착할 수 있는 통계적 검정력을 확보하는 데 기여합니다.
• 주의점: 제안된 공식은 비정보적 중도절단 (non-informative censoring) 과 종단 궤적의 올바른 모델 지정이 전제되어야 하며, 모델 오지정 (misspecification) 은 검정력 추정에 영향을 미칠 수 있음을 경고합니다.

이 논문은 종단 데이터와 생존 데이터를 통합 분석하는 유전 역학 연구의 설계 단계에서 필수적인 통계적 기반을 마련했다는 점에서 중요한 의의를 가집니다.