[기술 요약] 사전 학습된 분자 임베딩 거리를 이용한 리간드 기반 가상 스크리닝 및 분자 생성 기술의 발전

1. 문제 정의 (Problem Statement)

신약 개발의 핵심 과정인 리간드 기반 약물 발견(Ligand-based drug discovery)에서는 분자 간의 **'유사도(Similarity)'**를 측정하는 것이 매우 중요합니다. 유사한 구조를 가진 분자는 유사한 생물학적 효과를 나타낼 가능성이 높기 때문입니다. 그러나 기존의 유사도 측정 방식은 다음과 같은 한계가 있습니다.

• 전통적 방식 (2D/3D Alignment): Tanimoto 계수(2D)나 ROCS와 같은 3D 형상/색상 정렬 방식은 정확도는 높지만, 대규모 라이브러리를 스크리닝하기에는 계산 비용이 너무 높거나(3D), 수작업으로 설계된 기술자(Descriptor)에 의존하여 복잡한 생물학적 메커니즘을 포착하는 데 한계가 있습니다.
• 딥러닝 기반 방식: 특정 작업(Task-specific)을 위해 학습된 모델들은 고품질의 실험 데이터(Annotation)가 대량으로 필요하며, 데이터가 부족한 타겟에 대해서는 일반화 성능이 떨어집니다. 또한, 기존 유사도 도구에 의존하는 경우가 많아 근본적인 해결책이 되기 어렵습니다.

2. 제안 방법론 (Methodology)

본 논문은 별도의 추가 학습(Fine-tuning) 없이, 대규모 데이터로 이미 학습된 **사전 학습된 분자 모델(Pretrained Molecular Models)**의 임베딩 공간에서 직접 거리를 계산하는 PED (Pretrained Embedding Distance) 방식을 제안합니다.

핵심 개념: PED (Pretrained Embedding Distance)

사전 학습된 인코더 $f(\cdot)$를 사용하여 분자를 고차원 벡터(Embedding)로 변환한 후, 두 분자 사이의 거리(Euclidean 또는 Cosine distance)를 측정합니다.

사용된 모델 (Instantiations)

연구팀은 서로 다른 구조를 가진 두 가지 대표적인 모델을 사용하여 PED의 효용성을 검증했습니다.

1. GeoDiff: 분자 컨포메이션(Conformation) 생성을 위한 확산 모델(Diffusion model)로, 2D 그래프 정보(GIN)와 3D 공간 구조 정보(SchNet)를 모두 포함하는 임베딩을 추출할 수 있습니다.
2. MoLFormer: 11억 개의 SMILES 시퀀스로 학습된 Transformer 기반 언어 모델로, 화학적 문맥과 구조적 모티프를 반영하는 2D 기반 임베딩을 제공합니다.

적용 분야

• 가상 스크리닝 (Virtual Screening): 참조 리간드와 후보 분자 간의 PED를 계산하여 순위를 매깁니다 (LIT-PCBA 벤치마크 사용).
• 분자 생성 (Molecular Generation): 강화 학습(RL)의 보상 함수(Reward function)로 PED를 사용하여, 참조 리간드와 유사한 새로운 분자를 생성하도록 모델을 가이드합니다 (REINVENT 및 SynFormer 프레임워크 사용).

3. 주요 기여 및 결과 (Key Contributions & Results)

① 전통적 3D 유사도와의 높은 상관관계

실험 결과, PED는 기존 산업 표준인 ROCS 3D 유사도(Shape 및 Color)와 높은 상관관계를 보였습니다. 특히 GeoDiff의 3D 임베딩은 ROCS의 형상(Shape) 유사도와, 2D 임베딩은 색상(Color, 약리단 배치) 유사도와 밀접하게 연관되어 있음을 확인했습니다.

② 가상 스크리닝 성능 (Virtual Screening)

LIT-PCBA 벤치마크에서 PED는 전통적인 방식과 대등하거나 더 뛰어난 성능을 보였습니다.

• MoLFormer PED는 평균 및 Best-pooled EF1%(Enrichment Factor at 1%)에서 가장 높은 성능을 기록했습니다.
• 이는 PED가 대규모 라이브러리에서 활성 화합물을 효율적으로 찾아낼 수 있는 강력한 척도임을 입증합니다.

③ 분자 생성 가이드 (Molecular Generation)

강화 학습 기반의 분자 생성 실험에서 PED는 매우 효과적인 보상 신호로 작용했습니다.

• 계산 효율성: 3D 정렬 방식(ROSHAMBO2) 대비 계산 속도를 1.5배에서 최대 3.3배까지 향상시켰습니다.
• 생물학적 타당성: Boltz-2를 이용한 결합 친화도(Binding affinity, $pIC_{50}$) 예측 결과, PED 보상을 사용해 생성된 분자들이 기존 방식보다 더 높은 결합력을 가질 가능성이 높음을 확인했습니다.
• 다양성(Diversity): 모델에 따라 차이가 있지만, PED는 구조적 다양성을 유지하면서도 목표 타겟에 적합한 화학 공간을 탐색하도록 유도했습니다.

4. 연구의 의의 (Significance)

본 연구는 **"사전 학습된 모델의 임베딩 공간 자체가 풍부한 화학적 의미를 담고 있다"**는 점을 증명했습니다.

1. 확장성(Scalability): 복잡한 3D 정렬 과정 없이 벡터 거리 계산만으로 유사도를 측정할 수 있어, 수십억 개의 분자 라이브러리를 다루는 현대적 AI 신약 개발에 매우 적합합니다.
2. 범용성(Generality): 특정 타겟에 대한 추가 학습 없이도 다양한 약물 타겟에 즉시 적용 가능한 일반 목적의 유사도 측정 도구를 제공합니다.
3. 효율성(Efficiency): 계산 비용을 획기적으로 줄이면서도(Speed-up), 기존의 고비용 3D 방식에 필적하는 정확도를 확보함으로써 AI 기반 약물 설계의 속도를 가속화할 수 있습니다.