기술 요약: 대규모 언어 모델을 위한 분자 표현

문제 제기

대규모 언어 모델(LLM) 은 반응 예측, 메커니즘 분석, 구조 규명 등 분자 구조에 대한 추론이 필요한 작업을 포함하여 과학적 발견에 점점 더 많이 적용되고 있습니다. 그러나 현재 LLM 은 텍스트를 기반으로 작동하는 시퀀스 기반 모델인 반면, 분자는 본질적으로 그래프 (노드로 원자, 엣지로 결합) 로 정의됩니다. 따라서 분자 그래프는 LLM 처리를 위해 텍스트 기반 형식으로 직렬화되어야 합니다.

화학 분야의 이전 연구들은 주로 LLM 과 분자 구조 간의 인터페이스로 SMILES 문자열이나 IUPAC 명칭을 사용해 왔으나, 이러한 형식이 LLM 추론에 적합한지는 체계적으로 평가되지 않았습니다. 이러한 형식들은 전통적인 화학정보학 워크플로우와 인간 해석을 위해 설계되었으며, SMILES 의 순회 규칙이나 IUPAC 의 명명 규칙과 같은 엄격한 구문 및 의미적 제약을 부과합니다. 이는 LLM 의 아키텍처 강점과 일치하지 않을 수 있으며, 이로 인해 LLM 이 분자 그래프를 해석하고 생성하는 신뢰성이 제한될 수 있습니다.

방법론

이 격차를 해결하기 위해 저자들은 LLM 의 입력 및 출력 형식으로 특별히 설계된 새로운 구조화된 JSON 스키마인 MolJSON을 도입했습니다. 본 연구는 MolJSON 을 SMILES, IUPAC 명칭, SELFIES, InChI, MOL V2000 등 다섯 가지 확립된 화학 표현과 체계적으로 비교했습니다.

MolJSON 스키마

MolJSON 은 분자를 선형 순회나 규칙 기반 명명에 의존하는 대신, 명시적인 원자 및 결합 목록을 포함하는 JSON 객체로 표현합니다.

• 원자: 고유 식별자와 원소 기호로 정의됩니다.
• 결합: 원자 식별자 쌍과 결합 차수로 정의됩니다.
• 선택적 필드: 올바른 원자가 할당을 보장하기 위해 0 이 아닌 형식 전하와 방향족 질소 원자의 명시적 수소와 같은 희소 필드를 포함합니다.
• 설계 철학: 분자 정체성은 배열 순서에 독립적으로 원자와 결합의 집합에 의해 직접 정의되며, 특정 그래프 순회가 필요하지 않습니다.

벤치마크 설계

저자들은 전문 화학 지식에서 비롯된 혼란 요인을 배제하고 표현이 LLM 성능에 미치는 영향을 분리하기 위해 78,045 개의 알고리즘 생성 질문으로 구성된 벤치마크를 구축했습니다. 평가에는 GPT-5-nano, GPT-5-mini, GPT-5, Claude Haiku 4.5의 네 가지 모델이 사용되었습니다. 작업에는 다음이 포함됩니다:

1. 분자 변환: 한 형식에서 다른 형식으로 분자를 변환 (예: IUPAC 에서 SMILES 로). 정확도는 표준화된 SMILES 와 RDKit 을 사용한 정확한 분자 동등성으로 측정되었습니다.
2. 최단 경로 추론: 분자가 주어졌을 때, 모델은 두 특정 할로겐 원자 사이의 최단 경로에 있는 결합 수를 결정해야 합니다.
3. 제약 분자 생성: 모델은 특정 제약 조건 (예: 특정 할로겐의 존재, 고리 수, 위상, 경로 길이) 을 만족하는 분자를 생성해야 합니다.

데이터는 모델 학습 데이터의 오염을 최소화하기 위해 PubChem 데이터베이스 (2025 년 10 월부터 2025 년 12 월 사이에 등록된 분자) 에서 출처를 확보했습니다. 입체화학, 염, 또는 무기 원소를 포함하는 분자는 제외되었습니다.

주요 결과

이 연구는 사용된 분자 표현에 따라 LLM 성능에 상당한 변이가 관찰되었으며, 모든 작업과 모델에서 MolJSON 이 기존 형식보다 일관되게 우세함을 확인했습니다.

1. 분자 변환

• 출력 성능: 출력을 생성할 때 MolJSON 은 SMILES 와 IUPAC 보다 현저히 우수한 성능을 보였습니다. GPT-5 의 경우, IUPAC 명칭을 MolJSON 으로 변환하는 정확도는 **71.0%**였으며, IUPAC 을 SMILES 로 변환하는 정확도는 **43.7%**였습니다. 마찬가지로, SMILES 를 MolJSON 으로 변환하는 정확도는 **92.3%**였으며, SMILES 를 IUPAC 으로 변환하는 정확도는 **43.5%**였습니다.
• 입력 성능: MolJSON 은 또한 우수한 입력 형식으로 작용했습니다. SMILES 출력을 생성할 때 정확도는 IUPAC 입력 (43.7%) 에서 MolJSON 입력 (48.3%) 으로 향상되었습니다.

2. 최단 경로 추론

• MolJSON 은 그래프 추론을 위한 가장 신뢰할 수 있는 입력 형식이었습니다. GPT-5 는 MolJSON 입력으로 **98.5%**의 정확도를 달성한 반면, SMILES 는 92.2%, IUPAC 은 **82.7%**였습니다.
• 효율성: MolJSON 은 훨씬 적은 추론 토큰을 필요로 했습니다. GPT-5 는 MolJSON 입력 시 평균 1,021 개 토큰을 사용한 반면 SMILES 는 1,854 개 토큰을 사용했습니다. 이는 SMILES 와 IUPAC 이 모델이 추론 전에 그래프를 재구성해야 하므로 오류가 발생하기 쉬운 단계를 요구함을 시사합니다.
• 실패 모드: IUPAC 성능은 융합 고리 시스템에서 크게 저하되었습니다 (융합 고리의 경우 66.2% 정확도, 비융합 고리의 경우 96.9% 정확도). 반면 MolJSON 은 두 경우 모두에서 **98.5%**로 견고하게 유지되었습니다.

3. 제약 생성

• MolJSON 은 제약 조건 하에서 분자를 생성하는 데 가장 신뢰할 수 있는 출력 형식이었습니다. GPT-5 는 MolJSON 으로 **95.3%**의 정확도를 달성한 반면, IUPAC 은 76.3%, SMILES 는 **64.0%**였습니다.
• 이 이점은 복잡한 위상의 경우 특히 두드러졌습니다. 융합 고리 시스템의 경우 GPT-5 는 MolJSON 으로 **92%**의 정확도를 달성한 반면, SMILES 는 42%, IUPAC 은 **56%**였습니다.

4. 오류 분석

SMILES 와 IUPAC 에서는 분자 크기와 고리 복잡성과 관련된 체계적인 오류가 관찰되었습니다.

• SMILES: 오류는 종종 구문 위반과 유효하지 않은 분자에서 비롯되었으며, 이는 형식의 엄격한 순회 제약이 LLM 이 유지하기 어렵다는 것을 시사합니다.
• IUPAC: 오류는 융합 고리 시스템과 복잡한 명명 규칙과 밀접하게 연관되었습니다.
• MolJSON: 이러한 실패 모드에 대한 견고성을 보여주었습니다. 저자들은 MolJSON 의 유연성이 LLM 이 "풍부한" 원자 식별자 (예: 기능기 약어) 를 사용할 수 있게 하여 모델의 추론 과정에서 "그래프 토큰"으로 작용할 수 있다고 지적했습니다. 이는 SMILES 나 IUPAC 과 같은 경직된 형식에서는 불가능한 능력입니다.

중요성과 주장

이 논문은 분자 표현의 선택이 LLM 이 분자 그래프를 해석하고 생성하는 능력에 실질적인 영향을 미친다고 주장합니다. 저자들은 다음과 같이 주장합니다:

1. 명시적 그래프 인코딩의 우수성: 원자와 결합을 명시적으로 인코딩하는 형식 (MolJSON 과 같은) 은 직렬화된 형식 (SMILES) 이나 규칙 기반 명명 (IUPAC) 보다 현재 LLM 과 본질적으로 더 잘 정렬되어 있습니다.
2. 명시적 학습 없이도 성능: SMILES 와 IUPAC 이 학습 데이터에 널리 존재함에도 불구하고, MolJSON 은 해당 형식에 대한 명시적 학습 없이도 이를 능가했습니다. 이는 구조적 이점이 표현 자체에 내재되어 있음을 시사합니다.
3. 에이전트 시스템의 기반: 화학 분야의 LLM 기반 시스템이 자율적 발견으로 이동함에 따라 분자 상호작용의 신뢰성이 중요합니다. 저자들은 MolJSON 과 같은 구조화된 표현이 LLM 기반 화학 시스템 개발을 위해 채택되어야 한다고 제안합니다.

저자들은 MolJSON 을 LLM 지향 분자 표현을 위한 확정적인 최종 형식이 아닌 시작점으로 위치시키며, 입체화학 및 원자 좌표 처리 개선과 같은 잠재적 개선을 언급했습니다. 이 연구는 LLM 에 맞게 특별히 설계된 분자 표현을 탐구하는 것이 이 분야에서 유망한 방향임을 결론지었습니다.