Evaluating the impact of outcome delay on the efficiency of sample size re-estimation

기술적 요약: 결과 지연이 표본 크기 재추정의 효율성에 미치는 영향 평가

문제 제기
표본 크기 재추정 (SSR) 은 방해 변수 (예: 분산, 사건 발생률) 가 계획 단계에서 불확실할 때 임상 시험이 사전에 지정된 검정력을 충족하도록 보장하기 위해 널리 사용되는 적응형 설계입니다. SSR 설계, 특히 맹검형 "내부 파일럿" 유형은 유연성을 제공하지만, 일반적으로 치료 결과가 참가자 모집 직후 즉시 이용 가능하다고 가정합니다. 실제로 많은 시험은 결과가 지연되는 장기 1 차 종말점을 포함합니다.

이 지연은 "파이프라인" 효과를 생성합니다. 중간 결과 데이터를 기다리는 동안 모집이 계속되면, 중간 분석을 위해 아직 결과가 이용 가능하지 않은 상당수의 참가자가 모집될 수 있습니다. 지연이 상당하다면, 시험은 재추정된 표본 크기가 필요하다고 판단하는 것보다 더 많은 참가자를 모집할 수 있습니다. 이는 불필요한 재정 비용과 자원 낭비를 초래하는 과잉 검정력 (over-powered) 시험으로 이어집니다. 반면, 결과를 기다리기 위해 모집을 중단하면 시험 기간이 길어집니다. 기존 문헌은 결과 지연이 그룹 순차적 및 다단계 설계에 부정적인 영향을 미친다고 확립했지만, 특히 최종 표본 크기의 분포와 재추정의 정밀도와 관련하여 SSR 설계의 구체적인 효율성 손실은 추가 조사가 필요했습니다.

방법론
저자들은 시뮬레이션 연구를 사용하여 결과 지연이 맹검형 SSR 설계의 효율성에 미치는 영향을 조사합니다. 이 연구는 연속형 결과 (정규 분포) 에 초점을 맞추며, 보충 자료에서 이진 결과로 확장됩니다.

• 설계 프레임워크: 이 연구는 $n_1$명의 참가자가 모집된 후 중간 분석을 수행하는 2 단계 설계를 가정합니다. 방해 변수 (분산 $\sigma^2$) 는 맹검 데이터의 풀링된 표본 분산을 사용하여 재추정됩니다. 표본 크기는 목표 검정력을 달성하기 위해 이 재추정을 기반으로 조정됩니다.
• 지연 모델링: 이 연구는 1 차 결과를 관찰하는 데 필요한 지연 기간 $m$ (시간 단위) 을 모델링합니다. 모집은 이 기간 동안 계속되는 것으로 가정됩니다. 지연 기간 동안 모집된 "파이프라인" 참가자 수 ($n_{delay}$) 는 두 가지 모집 패턴 하에서 계산됩니다:
  1. 균일: 일정한 모집률 (포아송 도착).
  2. 선형: 시간이 지남에 따라 모집률이 선형적으로 증가 (새로운 사이트 개설 시뮬레이션).
• 최종 표본 크기 ($N^*$): 최종 표본 크기는 재추정된 요구 사항 ($n^*$) 과 파이프라인 참가자에 의해 결정됩니다. $n^*$이 파이프라인 누적량보다 크면 $N^* = n^*$입니다. 파이프라인 누적량이 재추정된 필요량을 초과하면 $N^* = n_1 + n_{delay}$가 되어 과잉 모집된 시험이 됩니다.
• 시나리오: 시뮬레이션은 초기 가정 ($\sigma^2_{init}$) 에 대한 세 가지 분산 시나리오에 걸쳐 10,000 회 반복으로 수행되었습니다:
  • 사례 I: 실제 분산이 더 낮음 ($\sigma^2 = 8 < 10$), 계획된 것보다 작은 재추정 표본 크기로 이어짐.
  • 사례 II: 실제 분산이 가정과 일치함 ($\sigma^2 = 10 = 10$).
  • 사례 III: 실제 분산이 더 높음 ($\sigma^2 = 12 > 10$), 계획된 것보다 큰 재추정 표본 크기로 이어짐.
• 효율성 지표: 저자들은 지연의 영향을 정량화하기 위해 세 가지 지표를 제안하고 활용합니다:
  1. 지연 영향: 파이프라인 참가자로 인해 최종 표본 크기가 재추정된 요구 사항을 초과하는 시험의 비율.
  2. 제곱 평균 제곱근 오차 (RMSE): 초기부터 실제 분산을 알았을 때 필요한 "오라클" 표본 크기에 대한 최종 표본 크기의 정밀도를 측정.
  3. 비용: $E[(N^* - n_{oracle})^2 / 100 \times Power(N^*)]$로 정의된 새로운 지표. 이는 과잉 모집의 비용보다 치료 효과 검출 실패의 더 높은 결과를 반영하여 과소 검정력 시험을 과잉 검정력 시험보다 더 심각하게 패널티합니다.

주요 결과
시뮬레이션 결과는 결과 지연의 영향이 실제 분산과 초기에 계획된 표본 크기 간의 관계뿐만 아니라 모집 패턴에 크게 의존함을 나타냅니다.

• 최종 표본 크기 분포: 지연 기간 ($m$) 이 길어질수록 파이프라인 참가자의 누적으로 인해 달성 가능한 최소 표본 크기가 상승함에 따라 최종 표본 크기 분포의 확산은 감소합니다.
• 사례 I (과잉 계획/실제 분산 더 낮음): 이 시나리오는 지연으로 인해 가장 큰 피해를 입습니다. 재추정된 표본 크기가 초기 계획보다 작기 때문에, 파이프라인 참가자는 종종 모집된 총계를 필요한 $n^*$ 이상으로 밀어붙입니다. 이는 높은 "지연 영향" (예: 균일 모집 하에서 10 개월 지연 시 약 80%) 을 초래하여 빈번한 과잉 검정력 시험으로 이어집니다. RMSE 및 비용 지표는 지연에 따라 급격히 증가합니다.
• 사례 III (과소 계획/실제 분산 더 높음): 이 시나리오는 지연의 영향을 가장 적게 받습니다. 재추정된 표본 크기가 초기 계획보다 크기 때문에 파이프라인 참가자는 필요한 총량에 긍정적으로 기여합니다. 지연 영향은 미미하며, 일부 경우 (균일 모집) 에는 지연 기간 동안 모집을 중단하는 것보다 계속 모집하는 것이 오히려 효율성을 향상시킬 수 있습니다.
• 모집 패턴: 선형 모집 패턴은 일반적으로 가속화되는 모집률로 인해 지연 기간 동안 더 많은 파이프라인 참가자를 생성하기 때문에 균일 패턴보다 더 높은 비용과 더 큰 지연 영향을 초래합니다.
• 1 단계 표본 크기 ($n_1$): $n_1$을 증가시키면 재추정된 표본 크기의 변동성을 줄이지만, 지연이 존재할 경우 최소 최종 표본 크기를 증가시킵니다. 저자들은 1 단계 표본 크기를 암당 35 명 (총 70 명) 으로 설정하는 것이 신뢰할 수 있는 분산 추정치를 얻는 것과 지연으로 인한 과잉 모집의 심각성을 제한하는 것 사이의 균형을 이룬다고 발견했습니다.

의의 및 주장
이 논문은 SSR 이 강력한 도구이지만, 계획 단계에서 결과 지연을 무시하면 주로 비용이 증가한 과잉 검정력 시험으로 나타나는 상당한 효율성 손실을 초래할 수 있다고 주장합니다. 이 연구는 다음을 보여줍니다:

1. 상황 의존적 영향: 지연의 심각성은 균일하지 않습니다. 실제 분산이 예상보다 낮아 시험이 원래 계획된 것보다 적은 참가자를 필요로 할 때 가장 해롭습니다.
2. 지표 혁신: "비용" 지표와 "지연 영향"의 도입은 과잉 모집의 위험을 특히 강조하여 전통적인 지표보다 효율성 손실에 대한 더 세밀한 이해를 제공합니다.
3. 실무 지침: 결과는 연속형 결과 데이터의 경우, 암당 35 명의 참가자를 모집한 후 중간 분석을 수행하는 것이 합리적인 전략임을 시사합니다. 이는 이전 외부 파일럿 권장 사항 (Teare 등) 과 일치하지만, 분산 추정 정밀도의 필요성과 파이프라인 누적의 위험 사이의 균형을 맞추며 맹검형 내부 파일럿 SSR 의 맥락으로 확장합니다.
4. 상대적 견고성: 저자들은 지연이 SSR 에 영향을 미치지만, 효능 또는 무효로 인한 조기 중단을 허용하는 설계 (예: Simon 의 2 단계 또는 그룹 순차적 설계) 에 비해 그 영향이 덜 심각하다고 지적합니다.

저자들은 잠재적인 재정 및 자원 불이익을 완화하기 위해 특정 모집 패턴과 지연 기간을 고려한 신중한 시뮬레이션 연구가 SSR 시험을 계획하는 데 필수적이라고 결론지었습니다. 그들은 지연을 처리하기 위한 새로운 알고리즘을 제안하기보다는 지연 조건 하에서 기존 "맹검" 접근법의 정량적 평가를 제공합니다.