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Evaluating the impact of outcome delay on the efficiency of sample size re-estimation

本文评估了具有样本量再估计设计的临床试验中，结果延迟如何通过增加平均样本量和检验效能来降低效率，特别是在再估计的样本量小于原计划时，会导致成本高昂的过度检验试验。

原作者： Aritra Mukherjee, Michael J Grayling, James J M S Wason

发布于 2026-05-14

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原作者： Aritra Mukherjee, Michael J Grayling, James J M S Wason

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

想象一下，你正在筹备一场盛大的派对，以测试一道新菜谱。你需要邀请足够多的人，以确保这道菜谱大受欢迎，但又不想邀请太多人，否则你会在无人食用的食物上浪费金钱。

在临床试验（测试新药）的世界里，科学家们面临着完全相同的问题。他们必须猜测需要招募多少患者来证明药物有效。这个猜测取决于一个“干扰参数”——这是一种花哨的说法，意指“一个我们不确定的变量”，例如结果在人与人之间可能产生的变异程度。

解决方案：“内部预试验”（即“试吃”）
为了修正他们的猜测，研究人员采用了一种称为**样本量重估（SSR）**的策略。你可以将其想象为派对进行到一半时的“试吃”。

他们先邀请一小群人（第一阶段）。
他们检查数据，查看结果的变异程度。
基于此，他们调整所需的总人数。如果结果非常一致，他们可能需要更少的人；如果结果参差不齐，他们可能需要更多的人。

问题：“管道”（即“慢炖”）
问题就出在这里。在许多医学试验中，“结果”（患者是否好转）并不会立即出现。可能需要数月时间才能看到药物是否有效。这被称为结果延迟。

想象一下，你是派对的主人。你邀请了 60 人参加试吃。在决定还要邀请多少更多人之前，你正在等待他们的反馈结果。

理想情况： 在等待反馈期间，你停止邀请新人。
现实情况： 由于邀请流程是自动化的，你继续邀请新人。当你等待第 60 个人的反馈（这需要 8 个月）时，你仍在邀请新客人。

等到反馈到来时，你可能总共已经邀请了 100 人。但试吃告诉你，你只需要 80 人就能得到一个好的答案。现在你有了 20 个“管道”客人——这些人虽然在派对上，但他们的反馈不会计入你的决策。你在效能过高的试验（人数过多，成本过高）上浪费了资源。

本文的发现
本文作者运行了数千次计算机模拟，以观察这种“等待游戏”究竟有多糟糕。他们使用了三种主要方法来衡量损害：

“延迟影响”（我们 Overshoot 的频率有多高？）：
- 他们发现，等待结果的时间越长，你意外邀请过多人的可能性就越大。
- 最大的惊喜： 当药物效果优于预期（或数据变异程度低于你的设想）时，这个问题最为严重。在这些情况下，“试吃”会告诉你削减宾客名单。但由于你在等待期间继续邀请，你最终还是会迎来一大群人。
- 相反，如果数据混乱且你需要更多人，延迟的影响就没那么糟糕。你在等待期间多邀请的人实际上有助于你达到所需的高人数。
“均方根误差（RMSE）”（我们偏离了多远？）：
- 这衡量最终宾客人数与“完美”人数之间的偏差程度。
- 研究表明，随着延迟时间变长，最终宾客人数偏离理想值的程度就越大。试验的效率因此降低。
“成本”（惩罚分数）：
- 作者创建了一个特殊分数，对“效能不足”的试验（人数不足以证明药物有效）的惩罚比“效能过高”的试验更为严厉。
- 他们发现，虽然延迟通常会导致效能过高（浪费金钱），但延迟的具体“成本”在很大程度上取决于最初的猜测。如果你猜测变异程度很高（需要很多人），但结果发现变异程度很低（需要很少人），延迟会导致成本急剧飙升，因为你招募的人数远远超过了必要数量。

成功的秘诀
本文最后提出了处理这种“等待期”的具体建议：

不要等待太久才检查： 你进行“试吃”的时机很重要。
最佳平衡点： 作者建议，对于连续数据（如血压读数），在每组 35 人之后检查数据是最佳平衡点。
- 如果你检查得太早（人数太少），你的猜测可能会非常离谱且不准确。
- 如果你检查得太晚（人数太多），在等待结果期间，你冒着邀请一大群不必要的“管道”客人的风险。

一言以蔽之
在继续招募患者的同时延迟临床试验的结果，就像在炖汤时，一边等待汤煮沸，一边让锅里的水保持满溢。如果你需要的水比预想的少，你就浪费了大量水分。本文表明，这种浪费在试验结果比预期“更容易”时最为危险。为了避免这种情况，研究人员应在每组招募约 35 名患者后进行“试吃”（重估），而不是等到招募了庞大的人群之后。

技术摘要：评估结果延迟对样本量重估效率的影响

问题陈述
样本量重估（SSR）是一种广泛使用的适应性设计，旨在当 nuisance 参数（如方差、事件率）在规划阶段存在不确定性时，确保临床试验满足预设的统计效能要求。尽管 SSR 设计（尤其是盲态的“内部先导”类型）提供了灵活性，但它们通常假设治疗结果在受试者入组后即可立即获得。在实践中，许多试验涉及长期的主要终点，导致结果存在延迟。

这种延迟会产生“管道”效应：如果在等待中期结果数据期间继续入组受试者，则会有大量受试者被纳入，但其结果尚未可用于中期分析。如果延迟显著，试验可能会招募超过重估后样本量所认为必要的受试者数量。这会导致试验效能过高（over-powered），造成不必要的财务成本和资源浪费。相反，若暂停入组以等待结果，则会延长试验周期。既往文献已证实，结果延迟会对组序设计和多阶段设计产生负面影响，但针对 SSR 设计的具体效率损失，特别是关于最终样本量的分布和重估精度的影响，仍需进一步研究。

方法论
作者通过模拟研究，探讨了结果延迟对盲态 SSR 设计效率的影响。该研究聚焦于连续型结果（正态分布），并在补充材料中扩展至二分类结果。

设计框架：研究假设采用两阶段设计，在招募 $n_1$ 名受试者后进行中期分析。利用盲态数据的合并样本方差重新估计 nuisance 参数（方差 $\sigma^2$ ）。根据此次重估结果调整样本量，以达到目标效能。
延迟建模：研究模拟了观察主要结果所需的延迟期 $m$ $m$ （时间单位）。假设在此期间继续招募受试者。在两种招募模式下，计算延迟期间招募的“管道”受试者数量（ $n_{delay}$ $n_{d e l a y}$ ）：
1. 均匀模式：恒定的招募率（泊松到达）。
2. 线性模式：招募率随时间线性增加（模拟新中心陆续开放）。
最终样本量（ $N^*$ ）：最终样本量由重估后的需求（ $n^*$ ）和管道受试者决定。如果 $n^*$ 大于管道累积量，则 $N^* = n^*$ 。如果管道累积量超过重估后的需求，则 $N^* = n_1 + n_{delay}$ ，导致试验招募过量。
情景设置：针对相对于初始假设（ $\sigma^2_{init}$ $σ_{ini t}^{2}$ ）的三种方差情景，进行了 10,000 次重复模拟：
- 情形 I：真实方差较低（ $\sigma^2 = 8 < 10$ ），导致重估后的样本量小于原计划。
- 情形 II：真实方差与假设一致（ $\sigma^2 = 10 = 10$ ）。
- 情形 III：真实方差较高（ $\sigma^2 = 12 > 10$ ），导致重估后的样本量大于原计划。
效率指标：作者提出并使用了三个指标来量化延迟的影响：
1. 延迟影响：由于管道受试者导致最终样本量超过重估后要求的试验比例。
2. 均方根误差（RMSE）：衡量最终样本量相对于“神谕”样本量（即若从一开始就已知真实方差所需的样本量）的精度。
3. 成本：一种新定义的指标，公式为 $E[(N^* - n_{oracle})^2 / 100 \times Power(N^*)]$ 。该指标对效能不足（under-powered）试验的惩罚比效能过高（over-powered）试验更为严厉，反映了未能检测到治疗效应的后果比过度招募的成本更为严重。

主要结果
模拟结果表明，结果延迟的影响高度依赖于真实方差与初始计划样本量之间的关系，以及招募模式。

最终样本量的分布：随着延迟长度（ $m$ ）的增加，最终样本量分布的离散程度减小，因为可获得的最低样本量上升（由于管道受试者的累积）。
情形 I（原计划过多/真实方差较低）：该情景受延迟影响最大。由于重估后的样本量小于初始计划，管道受试者往往将总招募人数推高至超过所需的 $n^*$ 。这导致“延迟影响”很高（例如，在均匀招募下，10 个月的延迟约为 80%），并导致试验频繁出现效能过高。RMSE 和成本指标随延迟急剧增加。
情形 III（原计划不足/真实方差较高）：该情景受延迟影响最小。重估后的样本量大于初始计划，因此管道受试者对达到所需总数有积极贡献。延迟影响微乎其微，在某些情况下（均匀招募），在延迟期间继续招募甚至可能比暂停招募提高效率。
招募模式：与均匀模式相比，线性招募模式通常导致更高的成本和更大的延迟影响，因为加速的招募率在延迟期间产生了更多的管道受试者。
第一阶段样本量（ $n_1$ ）：增加 $n_1$ 会降低重估样本量的变异性，但在存在延迟的情况下会增加最小最终样本量。作者发现，每组 35 名受试者（总计 70 名）的第一阶段样本量能在获得可靠的方差估计与限制延迟引起的过度招募严重程度之间取得平衡。

意义与主张
本文主张，尽管 SSR 是一个强有力的工具，但在规划阶段忽视结果延迟可能导致显著的效率损失，主要表现为试验效能过高且成本膨胀。研究表明：

情境依赖性影响：延迟的严重程度并非均匀一致；当真实方差低于预期，导致试验所需受试者少于原计划时，其危害最大。
指标创新：引入“成本”指标和“延迟影响”指标，比传统指标提供了对效率损失更细致的理解，特别突出了过度招募的风险。
实践指导：结果表明，对于连续型结果数据，在每组招募 35 名受试者后进行中期分析是一种合理的策略。这与以往外部先导试验的建议（Teare 等人）一致，但将其扩展到了盲态内部先导 SSR 的语境中，平衡了方差估计精度需求与管道累积风险。
相对稳健性：作者指出，虽然延迟会影响 SSR，但其影响程度不如允许早期停止以判定疗效或无效的设计（如 Simon 两阶段设计或组序设计）严重。

作者总结道，为了减轻潜在的财务和资源劣势，在规划 SSR 试验时，必须考虑特定招募模式和延迟长度进行细致的模拟研究。他们并未提出处理延迟的新算法，而是提供了在延迟条件下对现有“盲态”方法的定量评估。

技术摘要：评估结果延迟对样本量重估效率的影响

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