Component over Composite: Mitigating Type I Error Inflation when Imputing "Days Alive and at Home"

기술적 요약: "집에서 생존한 일수"를 위한 구성 요소 대 복합체 다중 대체

문제 제기
"집에서 생존한 일수"(DAH) 는 NOTACS 시험과 같은 수술 후 무작위 대조 시험 (RCT) 에서 점점 더 많이 사용되는 복합 결과입니다. DAH 는 (i) 초기 입원 기간, (ii) 재입원 또는 퇴원 후 치료의 총 기간, (iii) 사망률이라는 세 가지 서로 다른 구성 요소를 결합합니다. DAH 를 분석할 때의 중요한 과제는 결측 데이터를 처리하는 것입니다. 단순한 결과와 달리, DAH 구성 요소들은 종종 다른 결측률과 메커니즘을 가집니다. 예를 들어, 초기 입원 기간과 사망률 데이터는 일반적으로 시험 사이트에서 수집되므로 완전하지만, 퇴원 후 위치 데이터 (종종 참가자 일지에서 유래) 는 결측되기 쉽습니다.

현재의 표준 관행은 종종 어떤 구성 요소라도 결측이면 복합 DAH 결과를 결측으로 정의한 다음, 복합 값에 대해 완전 사례 분석 (CCA) 또는 다중 대체 (MI) 를 수행합니다. 그러나 DAH 는 제로 과잉 (zero-inflation), 왼쪽 왜도, 이분모성이라는 복잡한 분포 특성을 지니고 있어, 표준 모수적 대체 모델이 오명세될 수 있습니다. 또한, 구성 요소 간 다른 결측 데이터 메커니즘 간의 상호작용과 분석을 위한 비모수적 검정 (예: Mann-Whitney-Wilcoxon 검정) 의 사용은 제 1 종 오류율을 증가시키지 않으면서 결측을 적절히 처리하는 방법에 대한 이해의 공백을 만듭니다.

방법론
저자들은 NOTACS 시험 (N=1280) 의 설계와 중간 데이터에 영감을 받아 시뮬레이션 연구를 수행했습니다. 이 연구는 주요 분석이 Mann-Whitney-Wilcoxon 검정일 때, DAH90(90 일 동안 집에서 생존한 일수) 의 결측 데이터를 처리하기 위한 여러 전략을 평가했습니다.

1. 데이터 생성: DAH90 결과는 Yuan 등 (2026) 이 개발한 모델을 사용하여 생성되었으며, 이 모델은 결과를 다음과 같이 분해합니다:

   • 초기 입원 기간 ($v_i$): 오른쪽 절단된 제로 과잉 포아송 역 가우스 (ZICPIG) 분포를 통해 모델링됨.
   • 재입원 일수 ($y_{Ri}$): 제로 조정 베타 이항 (ZABB) 분포를 통해 모델링됨.
   • 사망률 ($d_i$): 베르누이 분포를 통해 모델링됨.
     복합 결과는 $y_i = [90 - (v_i + y_{Ri})]I(d_i = 0)$로 계산됩니다.

2. 결측 데이터 메커니즘: 다섯 가지 시나리오가 시뮬레이션되었습니다:

   • 완전 무작위 결측 (MCAR).
   • 나이, 성별, 또는 둘 모두에 의존하는 무작위 결측 (MAR).
   • 나이에 의존하는 무작위 결측이 아닌 결측 (MNAR).
     결측은 퇴원 후 기간에 적용되어 "부분적"(간헐적) 상태와 "결측"(퇴원 후 데이터의 완전한 손실) 상태를 생성했습니다.

3. 비교 방법:

   • 완전 사례 분석 (CCA): 완전한 데이터를 가진 참가자로 분석을 제한합니다. 변형 ("유도") 은 위치 데이터가 결측된 사망 참가자에 대해 DAH 를 0 으로 계산했습니다.
   • MI-복합체: 어떤 구성 요소라도 결측이면 최종 DAH90 값을 직접 대체합니다. 여기에는 모수적 회귀 ("norm") 와 예측 평균 매칭 (PMM) 이 포함됩니다.
   • MI-구성 요소: 결측된 재입원 구성 요소 ($y_{Ri}$) 를 공변량과 완전히 관찰된 초기 입원 기간 ($v_i$) 에 조건부로 대체한 후 DAH90 값을 재구성합니다 ("수동 대체"). 여기에는 모수적 ("norm"), PMM, 그리고 부분적으로 관찰된 데이터를 활용한 이항 접근법이 포함됩니다.

4. 분석: 10,000 번의 시뮬레이션 실행 각각에 대해, $M=35$개의 대체 데이터셋에 Mann-Whitney-Wilcoxon 검정이 수행되었습니다. Rubin 의 규칙이 순위 기반 통계량에는 유효하지 않으므로, $M$개의 p-값의 중앙값이 보고되었습니다. 성능은 제 1 종 오류율 (귀무 가정 하), 통계적 검정력 (대립 가정 하), 그리고 확률적 지수 ($\theta$) 와 중앙값 차이의 편향으로 측정되었습니다.

주요 결과

• 제 1 종 오류율 증가: 연구는 예측 평균 매칭 (MI-복합체 PMM) 을 사용하여 복합 결과를 직접 대체하는 것이 유의미한 제 1 종 오류율 증가를 초래한다는 것을 발견했습니다. 25% 의 결측 데이터가 있는 귀무 가정 시나리오에서 MI-복합체 (PMM) 의 제 1 종 오류율은 32.2% 로 상승하여 명목상의 5% 를 훨씬 초과했습니다. 이 증가는 복합 결과의 복잡하고 제로 과잉인 분포에 대한 대체 모델의 오명세로 인한 것으로, 이는 "제로 군집"에 대한 높은 값의 대체와 같은 비현실적인 대체 결과를 초래할 수 있습니다.
• 구성 요소 수준 대체: 구성 요소 수준 (MI-구성 요소) 에서 대체하는 것은 일반적으로 명목상의 5% 에 가까운 제 1 종 오류율을 유지하고 통계적 검정력을 보존했습니다. 이 접근법은 완전히 관찰된 초기 입원 기간을 결측된 재입원 데이터의 예측 변수로 효과적으로 활용합니다.
• 모수적 대 PMM: MI-구성 요소 (PMM) 가 제 1 종 오류 통제와 관련하여 잘 수행된 반면, MI-구성 요소 (모수적 "norm") 는 추정된 효과 크기 ($\theta$ 및 중앙값 차이) 에 대한 편향 감소 측면에서 더 나은 성능을 보였습니다. 다만, 논문은 특정 맥락에서 "norm"이 PMM 에 비해 테스트 시나리오에서 더 큰 편향을 초래할 수 있다고 지적했습니다.
• 부분적 데이터: 부분적으로 관찰된 퇴원 후 데이터를 유지하려는 "MI-구성 요소 (이항)" 접근법은 재입원의 왜도 분포를 효과적으로 처리하지 못해, 복합 PMM 접근법과 유사한 제 1 종 오류율 증가를 초래했습니다.
• 완전 사례 분석: CCA 는 MCAR 하에서 제 1 종 오류 통제를 유지했으나 검정력 감소를 초래했습니다. MAR 하에서는 CCA 가 편향과 검정력 손실을 초래했습니다.

의의 및 주장
이 논문은 DAH 시험에서 결측 데이터에 대한 단순한 접근법, 즉 어떤 부분이라도 결측이면 복합체를 결측으로 정의하고 복합체에 표준 MI(특히 PMM) 를 적용하는 것은 DAH 의 복잡한 분포로 인해 통계적으로 타당하지 않다고 주장합니다. 저자들은 다음과 같이 주장합니다:

1. 구성 요소 수준 대체가 우월함: 이는 구성 요소의 고유한 분포를 존중하고 완전히 관찰된 데이터 (초기 입원 기간) 를 예측 변수로 활용함으로써 제 1 종 오류율 증가를 완화합니다.
2. 복합체에 대한 PMM 은 위험함: 복합체 수준에서 예측 평균 매칭을 사용하는 것은 경계해야 하며, 이는 심각한 제 1 종 오류율 증가를 초래하여 시험 결론을 무효화할 수 있습니다.
3. 현재 보고는 불충분함: 이 논문은 복합 결과에 대한 결측 데이터 메커니즘의 이질성이 알려져 있음에도 불구하고, 시험들이 구성 요소별 결측을 보고하거나 처리 방법을 정당화하는 경우가 드물다는 문헌의 공백을 강조합니다.

저자들은 비모수적 검정을 통해 분석된 DAH 결과를 사용하는 시험의 경우, 구성 요소 수준에서 대체하는 것이 권장되는 전략이라고 결론지었습니다. 그들은 DAH 의 더 세분화된 정의 (예: 치료 수준 고려) 와 결측 무작위 가정의 민감도 분석을 위한 대체 접근법을 개발하기 위한 향후 연구가 필요하다고 지적했습니다.