Component over Composite: Mitigating Type I Error Inflation when Imputing "Days Alive and at Home"

Resumo Técnico: Imputação de Componente vs. Composta para "Dias Vivos e em Casa"

Declaração do Problema
"Dias Vivos e em Casa" (DAH) é um desfecho composto cada vez mais utilizado em ensaios controlados randomizados (ECRs) pós-operatórios, como o ensaio NOTACS. O DAH combina três componentes distintos: (i) duração inicial da internação hospitalar, (ii) duração total de readmissões ou cuidados pós-alta e (iii) mortalidade. Um desafio crítico na análise do DAH é o tratamento de dados ausentes. Diferentemente de desfechos simples, os componentes do DAH frequentemente apresentam taxas e mecanismos de ausência distintos; por exemplo, dados de internação hospitalar inicial e mortalidade são tipicamente completos (coletados nos locais do ensaio), enquanto dados de localização pós-alta (frequentemente provenientes de diários dos participantes) são propensos a ausência.

A prática padrão atual frequentemente define o desfecho composto DAH como ausente se qualquer componente estiver ausente, seguida de Análise de Casos Completos (CCA) ou Imputação Múltipla (MI) do valor composto. No entanto, o DAH possui características distribucionais complexas — especificamente inflação de zeros, assimetria à esquerda e bimodalidade — que podem tornar modelos de imputação paramétricos padrão mal especificados. Além disso, a interação entre diferentes mecanismos de dados ausentes entre os componentes e o uso de testes não paramétricos (como o teste de Mann-Whitney-Wilcoxon) para análise cria uma lacuna na compreensão de como lidar adequadamente com a ausência sem inflar as taxas de erro do Tipo I.

Metodologia
Os autores conduziram um estudo de simulação motivado pelo desenho e dados intermediários do ensaio NOTACS (N=1280). O estudo avaliou várias estratégias para lidar com dados ausentes no DAH90 (Dias Vivos e em Casa ao longo de 90 dias) quando a análise primária é um teste de Mann-Whitney-Wilcoxon.

1. Geração de Dados: Os desfechos DAH90 foram gerados utilizando um modelo desenvolvido por Yuan et al. (2026), que decompõe o desfecho em:

   • Internação hospitalar inicial ($v_i$): Modelada via distribuição Poisson Inversa Gaussiana com inflação de zeros e censura à direita (ZICPIG).
   • Dias de readmissão ($y_{Ri}$): Modelados via distribuição binomial beta ajustada a zeros (ZABB).
   • Mortalidade ($d_i$): Modelada via distribuição Bernoulli.
     O desfecho composto é calculado como $y_i = [90 - (v_i + y_{Ri})]I(d_i = 0)$.

2. Mecanismos de Dados Ausentes: Cinco cenários foram simulados:

   • Ausente Completamente ao Acaso (MCAR).
   • Ausente ao Acaso (MAR) dependente de Idade, Sexo ou ambos.
   • Ausente Não ao Acaso (MNAR) dependente de Idade.
     A ausência foi aplicada ao período pós-alta, criando estados "Parcial" (intermitente) e "Ausente" (perda completa de dados pós-alta).

3. Métodos de Comparação:

   • Análise de Casos Completos (CCA): Restringir a análise aos participantes com dados completos. Uma variante ("derivada") calculou o DAH como zero para participantes falecidos com dados de localização ausentes.
   • MI-Composta: Imputar diretamente o valor final do DAH90 se qualquer componente estiver ausente. Isso incluiu regressão paramétrica ("norm") e Correspondência da Média Preditiva (PMM).
   • MI-Componente: Imputar o componente de readmissão ausente ($y_{Ri}$) condicionalmente a covariáveis e à internação inicial totalmente observada ($v_i$), e então reconstruir o valor do DAH90 ("imputação passiva"). Isso incluiu abordagens paramétrica ("norm"), PMM e uma abordagem binomial que utilizou dados parcialmente observados.

4. Análise: Para cada uma das 10.000 execuções de simulação, o teste de Mann-Whitney-Wilcoxon foi realizado em $M=35$ conjuntos de dados imputados. Como as Regras de Rubin não são válidas para estatísticas baseadas em postos, foi relatada a mediana dos $M$ valores-p. O desempenho foi medido pela taxa de erro do Tipo I (sob a Nula), Poder (sob a Alternativa) e viés no índice probabilístico ($\theta$) e na diferença mediana.

Principais Resultados

• Inflação do Erro do Tipo I: O estudo encontrou que imputar o desfecho composto diretamente usando Correspondência da Média Preditiva (MI-Composta PMM) leva a uma inflação significativa do erro do Tipo I. Sob o cenário Nula com 25% de dados ausentes, a taxa de erro do Tipo I para MI-Composta (PMM) subiu para 32,2%, muito além dos 5% nominais. Essa inflação é atribuída à má especificação do modelo de imputação para a distribuição complexa e inflada de zeros do desfecho composto, o que pode resultar em imputações implausíveis (por exemplo, altos valores imputados para o "aglomerado em zero").
• Imputação no Nível de Componente: A imputação no nível de componente (MI-Componente) geralmente manteve as taxas de erro do Tipo I próximas aos 5% nominais e preservou o poder estatístico. Essa abordagem utiliza efetivamente a internação hospitalar inicial totalmente observada como preditor para os dados de readmissão ausentes.
• Paramétrica vs. PMM: Embora a MI-Componente (PMM) tenha se saído bem quanto ao controle do erro do Tipo I, a MI-Componente (paramétrica "norm") mostrou melhor desempenho em termos de redução de viés para os tamanhos de efeito estimados ($\theta$ e diferenças medianas), apesar de o artigo notar que "norm" pode às vezes levar a maiores vieses em cenários de teste em comparação com a PMM em contextos específicos.
• Dados Parciais: A abordagem "MI-Componente (binomial)", que tenta reter dados pós-alta parcialmente observados, falhou em lidar efetivamente com a distribuição assimétrica das readmissões, levando a uma inflação do erro do Tipo I semelhante à abordagem composta PMM.
• Análise de Casos Completos: A CCA manteve o controle do erro do Tipo I sob MCAR, mas resultou em poder reduzido. Sob MAR, a CCA levou a viés e perda de poder.

Significado e Alegações
O artigo argumenta que abordagens ingênuas para dados ausentes em ensaios de DAH — especificamente definir o composto como ausente se qualquer parte estiver ausente e aplicar MI padrão (particularmente PMM) ao composto — são estatisticamente insustentáveis devido à distribuição complexa do DAH. Os autores afirmam que:

1. A imputação no nível de componente é superior: Ela mitiga a inflação do erro do Tipo I ao respeitar as distribuições distintas dos componentes e utilizar dados totalmente observados (internação inicial) como preditores.
2. PMM em compostos é arriscado: O uso de Correspondência da Média Preditiva no nível composto é desencorajado, pois pode levar a uma inflação severa do erro do Tipo I, potencialmente invalidando as conclusões do ensaio.
3. A divulgação atual é insuficiente: O artigo destaca uma lacuna na literatura onde ensaios raramente relatam a ausência por componente ou justificam seus métodos de tratamento, apesar da heterogeneidade conhecida nos mecanismos de dados ausentes para desfechos compostos.

Os autores concluem que, para ensaios que utilizam desfechos DAH analisados via testes não paramétricos, a imputação no nível de componente é a estratégia recomendada. Eles observam que trabalhos futuros são necessários para desenvolver abordagens de imputação compatíveis com definições mais granulares de DAH (por exemplo, considerando níveis de cuidado) e para estabelecer análises de sensibilidade para a suposição de Ausente ao Acaso.