Elucidating the Size of Chemical Space with Assembly Theory

이 논문은 재귀적 결합 형성 연산에 기반한 분자 복잡성의 제1원리 척도인 조립 이론(Assembly Theory)을 활용하여 화학 공간의 크기를 재추정하며, 약물 유사성 제약 조건(질량 < 500 Da) 하에서 조립 지수(Assembly Index) 25일 때 가능한 분자의 수가 약 10^117에 달하고, 복잡성이 증가함에 따라 초지수 함수적 성장에서 이중 지수 함수적 성장으로 변화함을 밝히고 있다.

핵심

당신이 만들 수 있는 모든 가능한 레고 성(castle)의 개수를 세려고 노력한다고 상상해 보십시오. 당신은 아마도 이렇게 생각할 것입니다. "음, 브릭을 결합하는 방법이 너무 많아서 그 숫자는 사실상 무한대에 가깝겠구나." 과학자들은 이전에 이 숫자를 추측하려고 시도한 적이 있으며, 종종 '약물 유사(drug-like)' 분자가 약 $10^{60}$(1 뒤에 0이 60개 붙는 수) 개 정도라고 말하곤 했습니다. 하지만 그러한 추측에는 결함이 있었습니다. 그것들은 물리적으로 바로 부서져 버리거나 말이 안 되는 조합까지 포함하여, 가능한 모든 브릭의 조합을 단순히 세기만 했습니다. 그들은 "이것을 실제로 만드는 것이 얼마나 어려운가?"라는 질문을 던지지 않았습니다.

이 논문은 **조립 이론(Assembly Theory)**이라는 개념을 사용하여 가능한 분자의 우주를 측정하는 새로운 방법을 소개합니다. 이것은 단순히 완성된 성의 개수를 세는 것이 아니라, 그것을 만들기 위해 필요한 최소한의 단계 수를 세는 것이라고 생각하십시오.

다음은 이들의 연구 결과를 쉬운 비유를 사용하여 정리한 내용입니다.

1. "설명서" 지표

당신에게 특정한 분자가 있다고 가정해 봅시다. 이것을 만들기 위해서는 일련의 설명서가 필요합니다.

• 기존 방식: 분자에 포함된 원자의 개수만을 셉니다.
• 새로운 방식 (조립 이론): 아무것도 없는 상태에서 이 분자를 구성하기 위해 필요한 최소한의 "결합(snap-together)" 동작 수를 셉니다.
  • 만약 동일한 구슬들이 길게 이어진 사슬이 있다면, 작은 조각을 계속 복제함으로써 빠르게 만들 수 있습니다. 이는 "낮은 복잡도"를 가진 객체입니다.
  • 만약 모든 부분이 고유하여 하나씩 차례대로 붙여나가야 하는 분자라면, 훨씬 더 많은 단계가 필요할 것입니다. 이는 "높은 복사도"를 가진 객체입니다.

저자들은 이 단계의 수를 **조립 지수(Assembly Index)**라고 부릅니다. 이것은 마치 "제작 난이도 등급"과 같습니다.

2. "레고 우주" vs "현실 세계"

논문은 두 가지 공간을 구분합니다.

• 조립 우주 (The Assembly Universe): 레고 브릭으로 만들 수 있는 모든 가능한 형태의 이론적 공간입니다. 여기에는 불안정하거나 실제로 형태를 유지할 수 없는 모양도 포함됩니다.
• 화학적 공간 (Chemical Space): 이는 "현실 세계"의 부분 집합입니다. 여기에는 물리적으로 안정적이고 실제로 존재할 수 있는 분자들(거의 10억 개의 실제 약물 유사 분자가 포함된 GDB-13 데이터베이스와 같은 것들)만 포함됩니다.

연구진은 GDB-13 데이터베이스를 지도로 사용하여 "현실 세계"의 화학적 공간이 실제로 얼마나 큰지 확인했습니다.

3. 공간은 얼마나 빠르게 팽창하는가?

핵심적인 질문은 이것이었습니다. "난이도 등급(조립 지수)이 높아짐에 따라, 가능한 분자의 수는 얼마나 빠르게 폭발적으로 증가하는가?"

• 연구 결과: 가능한 분자의 수는 매우 빠르게 증가합니다.
  • 이는 일반적인 지수 함수적 성장(예: 복리 이자)보다 더 빠르게 성장합니다.
  • 그 속도는 "초지수적(super-exponential)"과 "이중 지수적(double-exponential)" 사이의 어딘가에 있습니다.
  • 비유: 만약 분자의 수를 풍선이라고 상상한다면, 일반적인 성장은 풍선을 천천히 부풀리는 것과 같습니다. 이 논문은 풍선이 너무 빨리 팽창해서 거의 폭발하는 것과 같다고 제안합니다.

4. "필터" 효과

논문은 레고 세트에 "필터"를 적용했을 때 어떤 일이 일어나는지도 살펴보았습니다.

• 고리 없음 (No Rings): 만약 원자들이 루프(고리)를 형성하지 않고 오직 직선 사슬 형태로만 존재하도록 허용한다면, 공간은 특정한 방식으로 성장합니다.
• 고리 있음 (With Rings): 만약 원자들이 루프(고리)를 형성하도록 허용한다면, 분자들은 더 "대칭적"(부분을 복제하여 만들기 쉬움)이 되는 경향이 있으며, 이는 공간이 성장하는 방식을 변화시킵니다.
• 특정 모티프 (Specific Motifs): 만약 분자가 반드시 특정 모양(예: 정사각형 고리)을 가져야 한다고 요구한다면, 공간은 줄어들지만 여전히 천문학적으로 거대합니다.

5. 최종 계산

연구진이 "약물 유사" 분자에 대한 모든 표준 규칙(예: 일정 무게 미만이어야 함, 안정적이어야 함, 특정 유형의 원자를 가져야 함 등)을 적용하고, 조립 지수가 25인 분자들을 살펴보았을 때, 이 공간의 크기를 계산했습니다.

결과: 가능한 분자는 약 $10^{117}$ 개입니다.

이를 체감하기 위해 비교해 보자면:

• 이전의 추정치는 $10^{60}$이었습니다.
• 새로운 추정치는 $10^{117}$입니다.
• 이것은 관측 가능한 우주 전체의 원자 수마저 압도하는 엄청나게 큰 숫자입니다.

요약

이 논문은 "가능한 분자의 우주"는 단순히 큰 것이 아니라, 믿기 힘들 정도로 광대하며, 복잡성이 증가함에 따라 무시무시하게 빠른 속도로 성장한다고 주장합니다. 단순히 원자의 개수를 세는 대신 "단계 세기" 방식(조립 이론)을 사용함으로써, 좋은 약물이 되기 위한 엄격한 규칙들을 적용하더라도 이 공간의 크기는 약 $10^{117}$에 달한다는 것을 밝혀냈습니다. 이는 유용한 특정 분자를 이 가능성의 바다에서 찾아내는 것이 매우 어려운 작업임을 시사하는데, 그 이유는 우리가 이전에 생각했던 것보다 이 바다가 훨씬 더 크기 때문입니다.

기술 요약

기술 요약: 조립 이론(Assembly Theory)을 통한 화학적 공간의 크기 규명

문제 정의
화학적 공간은 전통적으로 방대하다고 추정되며, 휴리스틱 계산에 따르면 500 Da 미만의 "약물 유사(drug-like)" 분자는 약 $10^{60}$개에 달하는 것으로 나타난다. 그러나 이러한 추정치는 열거된 분자들의 구조적 및 합성적 복잡성을 충분히 반영하지 못하는 경우가 많다. 화학적 공간을 정량화하기 위한 기존의 접근 방식은 명시적 열거(예: GDB 데이터베이스)나 암묵적 생성(예: 유전 알고리즘, 딥러닝)에 의존하지만, 이들 모두는 구성 가능성(constructability)의 근본적인 제약이나 복잡성이 증가함에 따라 공간이 성장하는 속도를 완전히 포착하지 못한다. 따라서 분자를 구축하는 데 필요한 인과적 복잡성에 기반하여 화학적 공간을 분할할 수 있는 제1원리 기반의 프레임워크가 필요하다.

방법론
저자들은 조립 이론(Assembly Theory)을 활용한다. 이는 객체를 구성하는 데 필요한 최소한의 재귀적 결합 연산 횟수를 측정함으로써 객체의 인과적 복잡성을 정량화하는 프레임워크이다. 이 지표를 **조립 지수(Assembly Index, $a$)**라고 정의한다.

1. 이론적 프레임워크:

   • 분자는 빌딩 블록($BB$)으로부터 구축된 분자 그래프($O$)로 취급된다.
   • **조립 상태(Assembly State)**는 $(a, S)$ 쌍으로 정의된다. 여기서 $S$는 크기(결합 수)이고, $a$는 조립 지수이다.
   • 조립 지수에 대한 이론적 경계는 $\log_2(S) \leq a \leq S-1$로 설정된다. 빌딩 블록의 수($|BB|$)와 크기$S$에 기반하여 개선된 경계인$a_{max}(S, BB)$가 도출된다.
   • 논문은 특정 조립 지수 $n$까지의 분자 수를 제한하기 위해 집합 포함 관계를 사용한다: $|Set(a_{max} \leq n)| \leq |Set(a \leq n)| \leq |Set(l(S) \leq n)|$.

2. 데이터 및 계산:

   • 기준(Baseline): "조립 가능한(Assembly Possible)" (물리적으로 가능한 분자)의 대리 지표로 GDB-13 데이터베이스(최대 13개의 헤비 원자(C, N, O, S, Cl)를 가진 약 9억 7,700만 개의 약물 유사 분자 포함)를 사용한다.
   • 우주 대리 모델(Universe Proxy): 모든 조합론적 가능성을 나타내기 위해 단순 연결 그래프(Simple Connected Graphs, SCG)를 사용한다.
   • 알고리즘: 저자들은 특수 알고리즘(예: nauty 라이브러리)을 사용하여 GDB-13 데이터베이스의 모든 분자와 최대 18개의 에지를 가진 SCG에 대한 정확한 조립 지수를 계산한다.
   • 제약 조건: 분석에는 다음과 같은 다양한 GDB-13 제약 조건이 적용된다:
     • 결합 유형 제한 (예: 단일 결합만 허용, 단일/이중 결합, 특정 헤테로 원자 조합).
     • 구조적 제약 (예: 고리의 존재 여부, 특정 고리 크기인 사이클로부탄 등).

주요 기여

• 복잡성에 의한 분할: 본 논문은 분자를 형성하는 데 필요한 최소한의 인과적 단계에 따라 구축적 순서(constructive ordering)를 생성하여, 조립 지수에 의해 정의된 수준별로 화학적 공간을 분할하는 방법을 제시한다.
• 성장률 경계: 연구를 통해 화학적 공간이 조립 지수에 대해 최소 **초지수적(super-exponentially)**으로, 최대 **이중 지수적(double-exponentially)**으로 성장함을 입증한다.
• 제약의 정량화: 특정 물리적 및 구조적 제약(원자 유형, 결합 유형, 고리 존재 여부)이 조립 상태 공간 내의 분자 분포를 어떻게 변화시키고 화학적 공간의 성장률에 어떤 영향을 미치는지 보여준다.
• 수치적 검증: GDB-13 데이터베이스를 통해 분자의 '조립 가능성(Assembly Possible)'이 초지수적으로 성장한다는 것을 최초로 수치적으로 확인하여, 기존의 이론적 추측을 뒷받침한다.

결과

• 성장 역학: 단순 연결 그래프(SCG) 분석 결과, 누적 그래프 수는 이중 지수적 상한선에 가깝게 성장한다. 이 우주 내의 대부분의 그래프는 재귀적 복제를 통해 구축된 "중복 대칭적(duplicate-symmetric)" 형태를 띤다.
• 화학적 공간 (GDB-13):
  • 조립 상태 공간 내 GDB-13 분자의 분포는 이론적 하한과 상한 사이에 위치한다.
  • 화학적 공간은 조립 지수 4(데이터베이스의 완전한 데이터 한계)까지 초지수적으로 성장한다.
  • 제약 효과:
    • 탄소-탄소 단일 결합만을 가진 분자들은 이중 지수적 경계에 가깝게 성장한다.
    • 다중 결합 유형이나 헤테로 원자를 도입하면 성장률이 이중 지수적 경계에서 멀어지지만, 대다수의 분자는 여전히 중복 대칭적이다.
    • 고리 제약: 고리의 존재는 중복 대칭성을 증가시켜 분포를 대칭적 경계 쪽으로 기울게 한다. 반대로, 고리가 없는(비환형) 분자들은 선형(string)과 유사하게 행동하여 비대칭적 경계 쪽으로 기울어진다.
• 크기 추정: 표준 약물 유사 추정치(분자량 < 500 Da)와 유사한 제약 조건 하에서, 분석 결과 조립 지수 25에서 화학적 공간은 약 $10^{117}$개의 분자를 가질 것으로 투영된다.

의의
본 논문은 단순히 조합론적으로 열거하는 것이 아니라, 구축의 인과적 복잡성을 고려한 제1원리 기반의 화학적 공간 크기 추정치를 제공한다고 주장한다. 저자들은 조립 지수를 사용함으로써, 구조적으로 단순한 영역(높은 대칭성)과 복잡한 영역을 구분하며 광대한 화학적 공간을 탐색할 수 있는 측정 가능한 지표를 제공한다. 이 접근 방식은 구조적 제약(신약 개발에서 발견되는 것과 같은)이 접근 가능한 공간을 어떻게 축소시키는지 정량화할 수 있게 한다. 저자들은 이 프레임워크가 약물 및 재료 설계뿐만 아니라, 구성 가능성의 근본적 한계를 정의함으로써 유전 및 단백질 공간과 같은 다른 조합론적 공간에 대한 통찰력을 제공할 수 있다고 상정한다.