Feedback-mediated circulation and persistence of stochastic fluctuations in gene regulatory circuits

모든 건물이 하나의 세포이고, 그 건물 안에는 단백질이라 불리는 아주 작은 일꾼들이 끊임없이 만들어지고 해체되는, 활기찬 도시를 상상해 보십시오. 이 일꾼들은 가만히 앉아 있지 않습니다. 그들은 분주하게 움직이며 도시가 돌아가게 만드는 결정을 내립니다. 하지만 문제가 하나 있습니다. 도시는 시끄럽습니다. 마치 초 단위로 일꾼들이 들어오거나 나가는 숫자가 무작위로 변하는 혼란스러운 공사 현장과 같습니다. 이 무작위성을 "노이즈(noise)"라고 부릅니다. 생물학에서 이 노이즈는 단순히 짜증 나는 잡음이 아닙니다. 이는 생명의 근본적인 부분입니다. 때때로 세포는 근육 세포나 피부 세포처럼 큰 결정을 내리기 위해 크고 가변적이어야 합니다. 또 다른 때에는 업무가 원활하게 돌아가도록 조용하고 안정적이어야 합니다.

이 혼돈을 관리하기 위해 세포는 "피드백 루프(feedback loops)"를 사용합니다. 이것은 거울과 메신저 시스템과 같습니다. 만약 한 일꾼(단백질)이 자기 종류가 너무 많다는 것을 알아차리면, 더 이상 만들지 말라는 메시지를 보낼 수 있습니다. 혹은 너무 적다면, "더 만들어라!"라고 외칠 수도 있습니다. 이것이 세포가 내부 환경을 안정적으로 유지하려는 방식입니다. 과학자들은 이러한 루프가 매우 중요하다는 것을 오래전부터 알고 있었지만, 루프의 형태가 노이즈를 정확히 어떻게 변화시키는지 이해하는 데 어려움을 겪어 왔습니다. 루프가 단순히 소음을 더 크게 만드는 것일까요? 아니면 혼돈을 상쇄하는 것일까요? 아니면 루프를 따라 유령처럼 순환하는 새로운 종류의 노이즈를 만들어내는 것일까요? 이 논문은 바로 이 수수께끼를 다룹니다.

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논문: 기계 속의 유령을 추적하다

이 연구에서 연구자들인 나시타 라만(Nashita Rahman), 민투 난디(Mintu Nandi), 수딥 차토파디아이(Sudip Chattopadhyay), 그리고 수만 K. 바닉(Suman K Banik)은 이 문제의 가장 단순한 버전인 '2-노드 피드백 회로'를 정밀하게 관찰하기로 했습니다. 두 명의 단백질, 즉 X와 Y가 서로 끊임없이 대화하는 모습을 상상해 보십시오. 이들은 서로를 격려하거나(활성화), 서로를 억제(억제)할 수 있는 절친한 친구(혹은 앙숙) 관계입니다.

연구팀은 이 두 단백질이 노이즈가 있는 환경에서 어떻게 행동하는지 시뮬레이션하기 위해 수학적 모델을 구축했습니다. 그들은 단순히 전체적인 무질서함만을 본 것이 아니라, 그 노이즈를 세 가지 뚜가적인 성분으로 나누어 무엇이 무엇인지 파악하고자 했습니다.

노이즈의 세 가지 성분
보통 과학자들은 노이즈가 두 가지 원천에서 온다고 말합니다:

1. 내재적 노이즈 (Intrinsic Noise): 단백질 자체의 무작위적인 "탄생과 죽음"입니다. 이는 새로운 단백질을 만들지 결정하기 위해 동전을 던지는 것과 같습니다. 이는 피할 수 없는 것이며, 단백질이 홀로 있을 때도 발생합니다.
2. 외재적 노이즈 (Extrinsic Noise): 외부 세계에서 오는 노이즈입니다. 만약 X가 시끄럽다면, Y는 X의 말을 듣고 있기 때문에 Y도 시끄러워집니다.

하지만 저자들은 숨겨져 있던 세 번째 성분을 발견했습니다. 그들은 이를 **순환 노이즈 (Cyclic Noise)**라고 부릅니다.

"순환 노이즈"의 발견
여기 마술 같은 일이 있습니다: X와 Y가 폐쇄된 루프 안에 있을 때, 하나의 변동(fluctuation)은 단 한 번 일어나고 사라지는 것이 아닙니다. 그것은 X에서 Y로 전달되고, 다시 Y가 X에게 바로 되돌려 보냅니다. 이것은 마치 협곡에서 농담을 외치는 것과 같습니다. 메아리가 돌아오고, 당신은 다시 외치고, 메아리는 다시 돌아옵니다.

이 논문은 이 "메아리"가 회로를 통해 순환하는 특정한 종류의 노이즈를 만든다는 것을 보여줍니다. 연구진은 이 순환 노이즈가 숫자처럼 양(+)과 음(-)의 부호를 가진다는 것을 발견했습니다:

• 양의 순환 노이즈 (증폭기): X와 Y가 서로를 돕거나(상호 활성화), 둘 다 서로를 막으려 할 때(상호 억제), 메아리는 노이즈를 더 크게 만듭니다. 이는 스피커에 너무 가까이 가져간 마이크가 비명을 지르는 피드백 루프와 같습니다. 변동은 더 커지고 더 오래 지속됩니다.
• 음의 순환 노이즈 (감쇠기): 한쪽은 돕고 다른 쪽은 막는 경우(혼합된 부호), 메아리는 실제로 노이즈를 상쇄합니다. 이것은 세포를 위한 노이즈 캔슬링 헤드폰과 같습니다. 루프가 능동적으로 혼돈에 맞서 싸우기 때문에 변동은 더 작아집니다.

"메아리"의 흔적
논문은 단순히 노이즈가 커지거나 작아진다고 말하는 데 그치지 않고, 노이즈가 얼마나 오래 지속되는지도 살펴봅니다. 연구진은 "메아리"가 시간적 서명(time signature)을 남긴다는 것을 발견했습니다.

• 양의 루프 (노이즈가 증폭되는 경우)에서는 변동이 더 오랫동안 머뭅니다. 시스템은 노이즈를 더 오래 기억하며, 세포의 상태를 더 지속적으로 만듭니다.
• 음의 루프 (노이즈가 감쇠되는 경우)에서는 변동이 빠르게 사라지며, 마치 루프가 전혀 없는 것처럼 보입니다.

연구 방법
연구팀은 "선형 노이즈 근사법(Linear Noise Approximation)"이라는 방법을 사용했습니다. 이것은 분자들의 거칠고 혼란스러운 춤을 여전히 무작위성을 포착하면서도 매끄럽고 예측 가능한 파동으로 단순화하는 방법이라고 생각하면 됩니다. 그들은 단순히 종이 위에서 수학 계산만 한 것이 아니라, 자신들의 작업이 맞는지 확인하기 위해 수백만 개의 가상 궤적을 포함한 컴퓨터 시뮬레이션을 실행했습니다. 수학과 시뮬레이션은 완벽하게 일치했습니다.

그들은 X와 Y 사이의 네 가지 다른 우정 스타일을 테스트했습니다:

1. 상호 활성화 (++): 둘 다 서로를 응원합니다. 결과: 크고, 시끄럽고, 오래 지속되는 노이즈.
2. 상호 억제 (--): 둘 다 서로를 차단하려고 합니다. 결과: 놀랍게도 서로 싸우는 것 또한 많은 긴장과 노이즈를 만들어냅니다.
3. 혼합된 부호 (+- 및 -+): 한 명은 응원하고, 한 명은 차단합니다. 결과: 노이즈가 억제되며, "메아리"는 음(-)의 값을 가집니다.

왜 중요한가
이것은 단 두 개의 단백질에 대한 이야기가 아닙니다. 이 논문은 이 "순환 노이즈"가 세포가 정보를 처리하는 방식에 대한 보편적인 규칙임을 시사합니다. 만약 세포가 크고 돌이킬 수 없는 결정(예: 특정 조직 세포로 변하는 것)을 내려야 한다면, 양의 피드백 루프를 사용하여 노이즈를 증폭시키고 그 결정을 오랫동안 "끈끈하게" 유지할 수 있습니다. 반대로, 세포가 차분하고 정밀하게 유지되어야 한다면 혼합 루프를 사용하여 노이즈를 상쇄할 수 있습니다.

저자들은 이것이 "최소한의 프레임워크"임을 주의 깊게 밝히고 있습니다. 그들이 모든 세포 생물학의 미스터리를 해결하려는 것은 아닙니다. 그들의 모델은 노이즈가 작고 시스템이 안정적일 때 가장 잘 작동합니다. 실제 세포는 훨씬 더 혼란스러울 수 있으며, 갑작스러운 활동의 분출이나 그들의 단순한 모델이 아직 포착하지 못한 긴 지연 시간이 존재할 수 있음을 인정합니다. 그러나 "순환 노이즈"를 별개의 측정 가능한 것으로 분리해 냄으로써, 그들은 과학자들에게 새로운 도구를 제공했습니다. 이제 과학자들은 단순히 "피드백이 노이즈를 변화시킨다"라고 말하는 대신, "피드백은 증폭하거나 상쇄하는 순환하는 메아리를 생성하며, 우리는 그 메아리가 얼마나 강한지 정확히 측정할 수 있다"라고 말할 수 있게 되었습니다.

요약하자면, 이 논문은 세포라는 시끄러운 세상에서 피드백 루프가 단순히 무언가를 켜거나 끄는 스위치가 아님을 밝혀냈습니다. 그것은 무작위성의 질감을 형성하는 에코 챔버(echo chamber)이며, 하나의 변동이 스쳐 지나가는 속삭임이 될지, 아니면 지속적인 외침이 될지를 결정합니다.