Multiparametric MRI Radiomics and Machine Learning Framework for Predicting Treatment Response in Glioblastoma

당신이 환자의 뇌 속에서 미스터리를 풀려는 형사라고 상상해 보십시오. 용의자는 글리오블라스트로마(Glioblastoma)라고 불리는 사납고 공격적인 뇌종양입니다. 의사들이 수술을 하고 방사선과 화학 요법으로 해당 부위를 강타한 후, 작업이 끝났는지 확인하기 위해 새로운 MRI 스캔을 찍습니다. 하지만 여기에 까다로운 문제가 있습니다. 때때로 스캔 결과에 종양이 다시 자라나고 있는 것처럼 보이는 밝고 무서운 점이 나타나곤 합니다. 하지만 그 똑같은 밝은 점이 사실은 치료 자체로 인한 "멍"이나 염증일 수도 있습니다. 이 경우 시간이 지나면 자연스럽게 사라질 것입니다. 의학계에서는 첫 번째 시나리오를 "진성 진행(True Progression)"(나쁜 소식)이라 부르고, 두 번째 시나리오를 "가성 진행(Pseudo-Progression)"(좋은 소식)이라고 부릅니다.

문제는 표준 MRI 사진이 두 경우를 거의 동일하게 보여준다는 점입니다. 이는 마치 흐릿한 사진만 보고 진짜 용과 아주 정교하게 만든 용 의상을 구별하려고 애쓰는 것과 같습니다. 만약 의사들이 판단을 잘못하면, 환자에게 필요하지도 않은 가혹한 약물을 더 투여하게 되거나, 실제로 종양이 공격하고 있는데도 너무 오래 기다리게 될 수도 있습니다. 이 문제를 해결하기 위해 과학자들은 "동적 대비 증강(Dynamic Contrast-Enhanced, DCE)" 영상이라는 특수한 유형의 MRI를 사용합니다. 이것은 혈류에 빛나는 염료를 주입하고 그것이 뇌 조직을 통해 어떻게 흐르는지 관찰하는 과정이라고 생각하면 됩니다. 염료가 혈관에서 얼마나 빨리 새어 나와 조직으로 들어가는지를 분석함으로써, 그 조직이 혼란스러운 성장 중인 종양인지 아니면 치유 중인 상처인지에 대한 단서를 얻을 수 있습니다. 이 논문은 이 염료 흐름의 단서들을 이전보다 훨씬 더 잘 읽어내기 위해 컴퓨터 수학과 인공지능을 어떻게 사용하는지 탐구합니다.

스마트 모델의 이야기

이 연구에서 인도 통계 연구소(Indian Statistical Institute)의 연구자 Suchibrata Patra는 특정 유형의 뇌종양(IDH-wildtype Glioblastoma)을 앓고 있는 성인 환자 82명을 대상으로 진성 진행과 가성 진행을 구별하는 미스터리를 해결했습니다. 연구팀은 MRI 염료 흐름 지도를 보고 정답을 정확하게 맞힐 수 있는, 즉 현재의 방법보다 더 뛰어난 초스마트 컴퓨터 프로그램을 구축할 수 있는지 확인하고자 했습니다.

옛날 방식 vs 새로운 방식
이전에는 과학자들이 이 MRI 지도들을 하나의 경직된 수학적 규칙(이를 "확장된 토프츠 모델(extended Tofts model)"이라 부름)을 사용하여 전체 종양에 적용하려 했습니다. 이는 거대한 나라의 날씨를 설명하기 위해 지도 전체에 대해 단 하나의 온도계 측정값만을 사용하는 것과 같습니다. 그것은 잘 작동하지 않는데, 왜냐하면 산에서의 날씨와 해변에서의 날씨는 다르기 때문입니다. 뇌종양도 마찬가지입니다. 종양은 무질서하며 다양한 작은 환경들로 가득 차 있습니다. 기존 방식은 모든 픽셀에 동일한 규칙을 강요했기에 종종 혼란스럽거나 잘못된 결과를 초래했습니다.

이 논문에서 저자는 훨씬 더 유연한 접근 방식을 시도했습니다. 종양 전체에 하나의 규칙을 적용하는 대신, 컴퓨터는 MRI 스캔의 모든 아주 작은 픽셀(복셀)을 개별적으로 살펴보았습니다. 각 픽셀에 대해, 컴퓨터는 다섯 가지 서로 다른 수학적 규칙을 테스트하여 어떤 것이 해당 염료 흐름 데이터에 가장 잘 맞는지 확인했습니다. 그런 다음 그 특정 픽셀을 위한 승자를 선택하여, 지역적 조건에 적응하는 "간결한(parsimonious, 효율적인)" 지도를 만들어냈습니다. 이는 마치 팀 단위의 기상학자들을 두는 것과 같습니다. 각 기상학자가 대륙 전체를 추측하는 대신, 자신의 뒷마당 날씨만을 관찰하고 보고하는 것과 같습니다.

재료들
컴퓨터를 훈련시키기 위해 연구진은 세 가지 주요 단서를 수집했습니다.

1. 염료 흐름 지도: 그들은 새로운 유연한 지도로부터 수백 개의 미세한 디테일("라디오믹 특징(radiomic features)")을 추출했습니다. 이 디테일들은 단순히 이미지가 얼마나 밝은지에 관한 것이 아니라, 염료 흐름의 모양, 질감, 패턴, 즉 그림에 굴곡이 몇 개 있는지 혹은 매끄러운 부분이 있는지 등을 세는 것과 같은 정보를 담고 있었습니다.
2. 분자적 단서: 연구진은 환자의 "MGMT 상태"를 포함했습니다. 이것은 환자들에게 일상적으로 수행되는 유전자 검사입니다. 이는 종양이 치료에 다르게 반응하게 만드는 특정 화학적 표식을 가지고 있는지 알려줍니다. 이것은 용의의 신분증을 확인하여 그들이 특정 화학 물질에 반응한 전력이 있는지 확인하는 것과 같습니다.
3. 훈련: 그들은 "랜덤 포레스트(Random Forest)"라는 머신러닝 방법을 사용했는데, 이는 100명의 서로 다른 전문가들에게 투표를 요청하는 것과 같습니다. 컴퓨터는 확정된 조직 검사 샘플(골드 스탠다드 증거)을 가진 52명의 환자와 추적 관찰 스캔을 통해 진단이 내려진 30명의 환자로부터 학습했습니다.

주요 발견
결과는 매우 명확했습니다. 단일한 경직된 규칙을 사용했던 기존 방식은 두 상태를 구분하는 정확도 점수(AUC)가 0.68에 불과했습니다. 이는 동전 던지기보다 조금 나은 수준입니다. 그러나 새로운 유연한 "픽셀 단위" 접근 방식으로 전환했을 때, 정확도는 0.84로 급증했습니다. 수학적 방식을 바꾸는 것만으로도 엄청난 개선이 이루어진 것입니다.

MGMT 유전자 단서를 추가했을 때, 컴퓨터는 더욱 예리해졌습니다. 가장 우수한 모델은 0.89의 정확도 점수를 달성했습니다. 이 모델은 실제로 종양이 자라고 있는 환자를 **93%**의 확률로 정확히 식별해 냈고(민감도), 치료로 인한 염증만 있는 환자를 **76%**의 확률로 정확히 식별해 냈습니다(특이도).

컴퓨터가 배운 것
연구진은 승리한 컴퓨터 모델의 내부를 들여다보며 어떤 단서가 가장 중요한지 확인했습니다. 그들은 가장 중요한 단서가 단순히 염료가 얼마나 많이 새어 나왔느냐가 아니라, 염료가 어떻게 새어 나갔느냐 하는 것임을 발견했습니다. 구체적으로, "새는 정도"의 지도(Ktrans 지도라고 불림)의 모양과 질감이 가장 큰 역할을 했습니다.

• 진성 진행은 울퉁불퉁하고 불규칙한 거리와 굴곡진 질감을 가진 혼란스럽고 무질서한 도시처럼 보였습니다.
• 가성 진행은 더 매끄럽고 균일한 들판처럼 보였습니다.
  유전적 MGMT 상태는 약간의 도움을 주는 조력자 역할을 했지만, 염료 흐름 지도의 모양이 핵심적인 주인공이었습니다.

이것이 의미하는 바
이 논문은 종양의 모든 작은 지점에 최적의 수학을 강요하는 대신, 컴퓨터가 각 지점에 맞는 최적의 수학을 선택하게 함으로써 의사들이 종양 내부에서 무슨 일이 일어나고 있는지 훨씬 더 명확한 그림을 얻을 수 있음을 시사합니다. 이 접근 방식은 표준 유전자 검사와 결합하여, 의사들이 위험한 조직 검사 수술 없이도 환자에게 더 공격적인 치료를 할지 아니면 그냥 지켜볼지를 결정하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

저자는 이러한 결과가 매우 유망하지만, 단일 환자 그룹을 대상으로 한 것이므로 이 방법이 어디서나 작동하는지 확인하기 위해 다양한 MRI 장비를 사용하는 더 많은 사람을 대상으로 테스트가 필요하다고 언급했습니다. 하지만 현재로서는, 이 연구는 뇌종양 케어에 있어 "용인가, 용 의상인가"라는 미스터리를 해결할 희망적인 새로운 길을 제시하고 있습니다.