기술 요약: 시간 의존적 매개변수, 시간 의존적 교란변수 및 시간-사건 발생 결과가 포함된 인과적 매개 분석

1. 문제 정의

매개 분석은 총 처치 효과(total treatment effects)를 직접 효과(direct effects)와 간접 효과(indirect components)로 분해하는 표준적인 도구이다. 그러나 시간-사건 발생 결과(time-to-event outcomes), 시간 의존적 매개변수(time-dependent mediators), 그리고 **시간 의존적 교란변수(time-dependent confounders)**가 포함된 설정에 이러한 방법론을 적용하는 것은 상당한 어려움을 수반한다. 기존의 엄격한 방법들(예: 파라메트릭 매개 g-formula, 동적 경로 분석, 다상 모델링)은 통계적으로 복잡하고 계산 집약적이며, 사용자 친화적인 소프트웨어 구현이 부족한 경우가 많다.

결과적으로, 연구자들은 **차이법(difference method)**의 유혹에 빠지기 쉽다. 차이법은 두 개의 별도 회귀 모델에서 직접 효과 계수를 총 효과 계수에서 빼는 간단한 접근 방식이다. 연속형 결과와 시간 고정 매개변수를 사용하는 경우에는 널리 사용되지만, 복잡한 종단적 생존 설정에서의 차이법의 성능은 논란의 여지가 있다. 선행 연구들은 코크스(Cox) 모델의 비협집성(non-collapsibility)이나 구조적 위반(예: 처치에 의해 유발된 시간 의존적 교란변수)으로 인해 이 방법이 편향된 추정치를 산출할 수 있음을 시사해 왔다. 그러나 잘 정의된 타겟 추정량(target estimands)을 가진 현실적인 데이터 생성 과정(DGP)에서 차이법의 경험적 성능에 대한 체계적인 평가는 이루어진 바 없다.

2. 방법론

2.1 타겟 추정량 및 식별

저자들은 반사실적 표기법(counterfactual notation, Vansteelandt et al., 2019)을 사용하여 **경로 특정 효과(path-specific effects)**에 기반한 타겟 추정량을 정의한다. 이 접근 방식은 시간 의존적 교란변수($L_t$)와 매개변수($M_t$)에 대한 반사실적 이력을 재귀적으로 정의함으로써 사후 처치 교란 문제를 우회한다.

• 총 효과 (TE): $Y^{1,1}$과 $Y^{0,0}$ 사이의 대비.
• 직접 효과 (DE): $Y^{1,0}$와 $Y^{0,0}$ 사이의 대비 (매개변수를 대조군 하의 반사실적 상태로 설정).
• 간접 효과 (IE): $Y^{1,1}$와 $Y^{1,0}$ 사이의 대비.
  이러한 효과들은 대중적인 생존 모델에 대응하는 세 가지 척도, 즉 로그 위험비(Cox), 아알렌(Aalen) 가산 위험 모델, 로그 생존 시간(가속 실패 시간 - AFT) 상에서 평가된다.

2.2 비교 방법론

본 연구는 차이법을 파라메트릭 매개 g-formula(벤치마크로 사용)와 비교한다.

• 차이법 (Difference Method): 다음 두 모델을 적합시킨다:
  1. 총 효과 모델: 결과 $\sim$ 처치 + 기저 교란변수.
  2. 직접 효과 모델: 결과 $\sim$ 처치 + 시간 의존적 매개변수 + 시간 의존적 교환변수 + 기저 교란변수.
     간접 효과는 처치 계수의 차이($\hat{\theta}_A - \hat{\beta}_A$)로 추정된다.
  • 사용된 모델: Cox 비례 위험 모델, Aalen 가산 위험 모델, AFT(Weibull) 모델.
• 파라메트릭 매개 g-formula (Parametric Mediational G-Formula): 매개변수, 교란변수 및 결과의 조건부 확률을 시간에 따라 모델링한 후, 서로 다른 중재 시나리오($a, a'$) 하에서 데이터를 시뮬레이션하여 반사실적 결과의 기댓값을 추정하는 시뮬레이션 기반 접근 방식이다.

2.3 시뮬레이션 연구 설계

$n=2000$명의 개인을 생성하기 위해 이산 사건 시뮬레이션(Gillespie 알고리즘)이 사용되었다.

• 변수: 이진 기저 처치($A$), 기저 공변량($X, Z$), 시간 의존적 교란변수($L_t$), 시간 의존적 매개변수($M_t$), 시간 의전적 결과($Y_t$).
• 시나리오: 인과 구조를 변화시키기 위해 6가지 시나리오를 구성하였다:
  1. 시나리오 1: 무작위 처치; $L_t$는 결과의 순수 예측 변수임 (교란 없음).
  2. 시나리오 2: $L_t$는 매개변수-결과 관계의 시간 의존적 교란변수임.
  3. 시나리오 3: $L_t$와 $M_t$ 사이의 피드백 루프 존재.
  4. 시나리오 4: $L_t$가 처치 $A$에 의해 직접 유발됨 (처치가 시간 의존적 교란변수에 영향을 미치지 않는다는 가정을 위반).
  5. 시나리오 5: 처치-매개변수 관계에 교란이 존재하는 비무작위 처치.
  6. 시나리오 6: 처치-결과 관계에 교란이 존재하는 비무작위 처치.
• 파라미터: 시나리오는 기저 사건 확률(희귀한 결과 vs 흔한 결과)의 변화와 간접 효과의 유무를 포함한다.
• 성능 지표: 추정된 간접 효과의 편향(Bias) 및 평균 제곱 오차(MSE).

2.4 실제 사례 적용

방법론들을 원발성 담즙성 간경증(PBC)에 대한 우르소데옥시콜산(UDCA)의 효과를 다룬 무작위 대조 시험(Lindor et al., 1994) 데이터에 적용하였다.

• 처치: UDCA vs 위약(Placebo).
• 매개변수: 조직학적 진행 (시간 의존적).
• 결과: 간 이식 없는 생존 (시간-사건 발생).
• 교란변수: 기저 질환 단계, Mayo 위험 점수, 빌리루빈; 시간 의존적 정맥류.

3. 주요 결과

3.1 시뮬레이션 결과

• Aalen 모델 (차이법): 모델이 올바르게 지정되고 처치가 시간 의존적 교란변수($L_t$)를 직접 유발하지 않는 한, 시나리오 1–3 및 5–6에서 편향되지 않은 추정치를 생성하였다. 이는 희귀한 결과와 흔한 결과 모두에서 성립하였다.
• Cox 모델 (차이법): 결과가 희귀하고 처치가 $L_t$를 직접 유발하지 않을 때만 편향되지 않은 추정치를 생성하였다. 흔한 결과의 경우, 시나리오와 관계없이 비협집성으로 인해 편향된 추정치를 생성하였다.
• AFT 모델 (차이법): 결과가 희귀하고 시간 의존적 교란이 없는 이상적인 상황에서도 거의 모든 시나리오에서 편향된 추정치를 생성하였다. 이 편향은 AFT 계수의 비협집성에서 기인하며, 즉 주변 직접 효과(타겟 추정량)가 모델에 의해 추정된 조건부 계수와 다르기 때문이다.
• 시나리오 4 (처치 $\to$ 교란변수): 처치가 시간 의존적 교란변수($L_t$)를 직접 유발하는 모든 시나리오에서, 사용된 모델이나 $L_t$의 포함 여부와 관계없이 모든 버전의 차이법이 편향된 추정치를 생성하였다. 이는 $L_t$를 조건화하는 것이 $A \to L_t \to Y$를 통해 흐르는 직접 효과의 일부를 제거하기 때문이다.
• 파라메트릭 g-formula: 모든 시나리오와 파라미터 조합에서 편향되지 않은 추정치를 생성하여 강력한 벤치마크 역할을 하였다.
• 효율성: 차이법이 편향되지 않았을 때, 일반적으로 g-formula보다 낮은 평균 제곱 오차(높은 정밀도)를 보였다. 이는 본 연구의 점 추정치 계산 과정에서 나타난 g-formula의 시뮬레이션 분산 때문으로 보인다.

3.2 실제 사례 적용 결과

PBC 데이터셋의 경우:

• 차이법(Cox/Aalen/AFT)과 g-formula 모두 총 효과, 직접 효과, 간접 효과에 대해 유사한 점 추정치를 나타냈다.
• UDCA의 총 효과는 보호적 경향(Hazard Ratio $\approx$ 0.63)을 보였으나, 작은 표본 크기($n=170$)로 인해 신뢰 구간이 1을 포함하며 넓게 나타났다.
• 조직학적 진행을 통한 간접 효과는 1에 가까웠으며(null), 신뢰 구간이 넓었다.
• 저자들은 이 특정 데이터셋에서 결과가 거의 동일하게 나타난 것이 우연이거나, 작은 표본 크기로 인해 구조적 위반(예: 정맥류와 같은 시간 의존적 교란변수에 대한 UDCA의 잠재적 직접 효과)이 가려졌을 가능성이 있다고 언급하였다.

4. 의의 및 주장

본 논문은 시간 의존적 매개변수 및 교환변수가 포함된 시간-사건 발생 결과의 맥락에서 차이법을 체계적으로 평가함으로써 문헌의 공백을 메운다고 주장한다.

• 조건부 유용성: 차이법은 이 설정에서 일반적으로 권장되지 않는다. 차이법은 다음과 같은 엄격한 가정이 충족될 때만 유효하고 간단한 대안이 될 수 있다:
  1. 처치가 시간 의존적 교환변수에 직접적인 인과적 영향을 미치지 않아야 한다.
  2. Cox 모델의 경우, 결과가 희귀해야 한다.
  3. AFT 모델의 경우, 비협집성에서 오는 내재적 편향 때문에 이 방법은 일반적으로 권장되지 않는다.
• G-formula의 견고성: 파라메트릭 매개 g-formula는 계산 복잡성에도 불구하고 다양한 구조적 시나리오에서 편향되지 않은 추정을 위한 선호되는 방법이다.
• 실무적 지침: 저자들은 차이법이 계산적으로 효율적이고 구현하기 쉽지만(예: R에서 두 줄의 코드), 그 사용에는 인과적 DAG(Directed Acyclic Graph)에 대한 신중한 평가가 필요하다고 강조한다. 만약 "처치가 시간 의존적 교란변수에 영향을 미치지 않는다"는 가정을 옹호할 수 없다면, 차이법은 편향된 결과를 낼 것이다.

결론적으로, 전문화된 방법론은 복잡하지만, 복잡한 종단적 생존 데이터에서 유효한 추론을 위해 반드시 필요하다. 차이법은 매우 주의해서 사용해야 하며, 그 제한적인 구조적 가정이 타당할 때만 사용해야 한다.